Validação de Sistema de Água Para Injetáveis

8/15/2019 Validação de Sistema de Água Para Injetáveis

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A prova mais recente de que o sistema de água para osetor farmacêutico é adequado para o objetivo consiste em

testar e monitorar a qualidade da água com sucesso. Muitosfiscais de órgãos normativos não fazem nada além de inspe-cionar o plano de teste e os resultados obtidos. Esta aborda-gem pode mascarar os problemas sub jacentes e, à medidaque aumenta nossa expectativa de maior confiabilidadedos sistemas em uso, torna-se necessário oferecer uma visãode garantia de qualidade mais sistemática do pro jeto, dainstalação e do início de operação do sistema.

Este estudo descreve alguns requisitos essenciais, conside-rações sobre pro jeto, e os fatores que influenciam a Qualifi-cação de Desempenho (DQ) bem sucedida para os sistemasde água do setor farmacêutico. As especificações básicas

para qualidade da água são aquelas definidas pela Farmaco-péia Americana (USP) e Farmacopéia Européia (PEur). Éimportante ressaltar que tais especificações sofreram modi-ficações significativas nos últimos três anos após as modifi-cações da monografia da USP e em seguida pela tentativade harmonização da PEur. O estudo explica como obtervantagem de algumas das novas técnicas de testes e moni-toramento para comprovar a operação satisfatória do siste-ma.

O presente documento apresentará inicialmente os requi-sitos essenciais de pro jeto, identificando os aspectos funda-mentais do sistema que deveriam ser revisadas como parte

da “Revisão de Qualificação de Projeto” que seja efetiva eque agregue valor. Traduzindo o pro jeto para a instalação,segue com a “Qualificação de Instalação” (IQ), um passo

crítico de avaliação. É introduzido o conceito de “Boas Prá-ticas de Engenharia” e referências a documentos, guias, e

padrões que podem ser utilizados para auxiliar o processo.Finalmente, descreveremos as etapas de “Qualificação deOperação e de Desempenho” (OQ e DQ). Este é um estágioessencial para trazer o sistema completo à operação e pro-ver desempenho estável antes de seu uso benéfico ser obti-do. A abordagem de três estágios do FDA (Food and Drug Administration) é explicada com indicação prática de pla-nos de testes e monitoramento.

Expectativas de Normas e Padrões

Uma revisão detalhada das diretrizes disponíveis permite

que o leitor conclua rapidamente que há muitas expectati-vas de desempenho dos vários sistemas de tratamento deágua, porém poucos analisam os requisitos técnicos defini-dos. É claro que a água que escolhemos para fabricar, distri-buir e usar deve cumprir especificações apropriadas da far-macopéia. Certamente essas especificações definem comclareza a qualidade da água, e em alguns casos estabelecemos limites dos métodos de geração, mas não definem demodo detalhado os aspectos técnicos dos sistemas quepodemos empregar. Uma análise rápida de alguns títulos dafarmacopéia mostra que além das especificações de quali-dade, há requisitos claramente definidos para qualidade da

água de alimentação na USP, e na PEur, os métodos aceitá-veis para produção de água para produtos injetáveis.

No entanto, ao analisarmos o panorama de padrões deboas práticas, observamos que grande parte dos textossobre o assunto escrito por órgãos de fiscalização tanto dosEstados Unidos como da União Européia são bem generali-zados. Os exemplos abaixo ilustram alguns dos problemasfundamentais endereçados nas diretrizes disponíveis:

- Os sistemas de recirculação são preferidos.- Pernas mortas devem ser evitadas.- Sistemas de 65 – 85ºC são auto-higienizantes.- Registros documentados completos do sistema instala-

Validação do Sistema de Águapara Injetáveis,"Uma estratégia paraControle de Contaminação"

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artigo técnico

Gordon J. Farquharson*

* Consultor DiretorBovis TanvecReino Unido

Contato com o autore-mail: [email protected]


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Guia de Linha Base do ISPE (International Society for Phar-maceutical Engineering ) sobre Sistemas de Água e Vapor quefornece uma gama de orientações sobre “boas práticas deengenharia”. O relatório técnico número 4 do PDA ( AnInternational Association for Pharmaceutical Science and

Technology ) “Conceitos de Projeto para Validação do Siste-ma de Água para Injetáveis” também fornece recursos valio-sos sobre boa prática de configuração de sistema.

Projeto e Instalação de Sistemas

Após definir claramente as especificações da farmacopéiaque deverão estar de acordo com as orientações regulató-rias e de engenharia, e padrões relacionados que vamosutilizar, podemos avançar com segurança para os processosde pro jeto e instalação. Nesta fase o uso eficiente das estra-tégias de validação pode ser uma parte integrante do pro-

grama de Garantia de Qualidade para o pro jeto.Um dos requisitos mais fundamentais do pro jeto de qual-

quer sistema é a clareza quanto à qualidade da água emcada etapa do tratamento, armazenamento e sistema de

distribuição, isto é, desde a água dealimentação até o ponto final deuso. É importante notar que qual-quer tratamento ou sistema depurificação e tratamento podenecessitar ser tolerante quanto àqualidade da água de alimentação,que varia durante o ciclo anual ou

devido alteração da fonte. A capa-cidade de entrega do sistema serábaseada na avaliação detalhada dademanda diária ou de turnos deágua diretamente relacionados àdemanda máxima simultânea exi-gida do sistema para o processo. Éprovável que a capacidade do sis-tema de entregar a demandasimultânea máxima tomará partede um exercício de teste da OQ. Éobrigatório que todo o sistema de

água estabeleça o regime de sanitização ou esterilização.Este processo poderá envolver métodos térmicos ou quími-cos. No estágio de conceito de pro jeto é preciso estabeleceras especificações básicas de eficiência e freqüência de ope-ração do sistema. Como veremos, a implantação do sistemade sanitização escolhido, o desenvolvimento dos procedi-mentos adequados, e o uso de sistemas em operação serãoas peças centrais dos processos de OQ e DQ.

O diagrama de bloco do processo da figura 1 mostra oselementos básicos para a rede de tratamento da água incluí-da nesta revisão da validação. Os elementos fundamentaisapresentados no diagrama são: (1) o fornecimento de água

do devem ser feitos.- Planos de amostragem devem reconhecer a diferençaentre o início da operação e operação normal.- Procedimento efetivo de controle de alterações deveestar no local.

Além disso, se tivéssemos que analisar os relatórios desfa-voráveis da área de fiscalização poderíamos observarrequisitos adicionais detalhados implícitos nos comentá-rios do fiscal. Alguns deles são:- Retenção de ar em tubulação de trabalho após drena-gem para esterilização.- Tomada de amostras de tamanho inadequado.- Não há sistema para teste de integridade dos filtros desaída dos tanques de estocagem.- Presença de condensação nos filtros de saída, aumentan-do a probabilidade de contaminação microbiológica.- Volumes de água estática retida em bombas de reserva.

- Pernas mortas extremamente longas.- Sistemas dependentes da filtração em linha para forne-cer água de qualidade adequada.As novas especificações da farmacopéia para água purifi-

cada e água para injetáveis estãofortemente focadas na medida decondutividade e carbono orgânicototal (TOC), como medidas funda-mentais da qualidade de água. Alémdisso, para certas especificações deágua, é obrigatório determinar onível de metais pesados e de endo-

toxinas para satisfazer requisitosregulatórios ou de produto específi-co. Entretanto, na luta pela harmo-nização ainda há algumas diferençassignificativas entre os requisitos daUSP e da PEur. Principalmente, noque diz respeito à condutividade eem menor grau a TOC. Estas dife-renças devem ser revisadas cuidado-samente para garantir que há clarezaentre os métodos de testes usados eas bases para calibração ou padroni-

zação desenvolvidas.Alguns outros guias específicos para a indústria e padrões

técnicos são valiosos para pro jeto, instalação e operação desistemas de água de alta pureza. Muitos dos principaispadrões de engenharia foram derivados das indústrias dealimentos, de bebidas e de biotecnologia. Nos Estados Uni-dos, por exemplo, a especificação 2A é uma especificaçãodo sistema sanitário desenvolvido para a indústria alimentí-cia. O guia de Bioprocessamento da ASME ( American Socie-ty for Mechanical Engineering ) de 1997 tem muitos capítulosúteis e pode ser aplicada de modo eficiente para sistemasde água e de vapor puro. Há também documentos como o

Um requisitofundamental no

projeto de qualquer

sistema é a clarezaquanto à qualidade daágua em cada etapa do

tratamento,armazenamento e

distribuição


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sistema de spray balls para garantir que todasas superfícies fiquem úmidas.• Todos o perímetros de desempenho da água

purificada e de água para injetáveis são moni-torados por um sistema remoto SCADA que

fornece dados e relatórios em tempo realsobre o desempenho do sistema aos funcioná-rios de gerenciamento da produção e qualida-de.

Seleção de Material

A seleção de material é uma etapa funda-mental do processo de pro jeto e um requisitoda filosofia de validação para garantir que osmateriais foram usados de forma correta. Osprincipais objetivos na seleção correta do

material são descritos abaixo:• Garantir que o potencial de corrosão é mini-

mizado.• Evitar qualquer lixiviação dos materiais de

contato.• Evitar a aderência e o desenvolvimento de bio-filmes

em superfícies úmidas.• Evitar a retenção de agentes de limpeza ou desinfetantes

dentro dos sistemas.• Assegurar que as superfícies sejam apropriadas e inspe-

cionáveis.• Selecionar materiais que sejam de fácil fabricação de

acordo com os altos padrões esperados.Os materiais ABS (alquil-benzeno sulfonado) e polipropi-

leno são os mais comuns nos locais onde se usa materialplástico no interior do sistema de pré-tratamento e trata-mento de água purificada. Alguns dos materiais esotéricosmais utilizados na indústria de semicondutores não sãoconsiderados adequados para aplicações na indústria far-macêutica.

O principal objetivo do uso de componentes de aço ino-xidável é evitar a corrosão. A corrosão do aço inoxidávelpode ser dividida em quatro grupos: o grupo da corrosãogeral, corrosão por perfuração, corrosão por fendas, e cor-

rosão por desgaste e craqueamento. Os três últimos grupostêm maior chance de ocorrer nos sistemas de processo deágua e vapor do setor farmacêutico. A seleção correta domaterial, o controle cuidadoso da solda, e os tratamentosapós a instalação são as técnicas que deveriam ser utilizadaspara evitar que esses efeitos da corrosão gerassem falhas nosistema.

A rugosidade das supefícies dos vasos e tubulações de açoinoxidável é uma das especificações básicas de engenhariaque deve ser definida nos sistemas de água de qualidadecrítica. A média aritmética da rugosidade, Ra, é o melhormétodo para definir a rugosidade básica da superfície. Os

potável bruta tratada dentro do sistema de água purificada,alimentando o tanque de armazenamento de água purifica-da e a rede de distribuição (2). O sistema de água purificadafornece água de alimentação para um gerador de vaporpuro e água para o sistema de destilação. A figura 2 apresen-ta um diagrama mais detalhado dos componentes dos ele-mentos do sistema de água purificada, em particular deste

sistema de água composto.No tempo disponível, não é possível, ou adequado revisar

todos os elementos de sistema, mas abaixo há algumascaracterísticas interessantes.

• O sistema de água purificada é provido de um trocador

de calor que permite elevar a temperatura da água de ali-mentação para melhorar a produtividade da planta.• As etapas básicas de purificação incluem abrandamento

por troca-base, osmose reversa e troca aniônica/catiônicapor meio de processo CDI (eletro-deionizador).• Os sistemas de tubulação em recirculação incluem dis-

positivos de desinfeção por ultravioleta para inibir o cres-

cimento microbiano na rede. O sistema de água purifica-da que alimenta a rede de distribuição de água para inje-táveis compreende um destilador de múltipla ação, tan-que de armazenamento e loops (tubulação de recircula-ção) de distribuição.• Todos os tanques de armazenamento e loops de distri-buição são de diferentes tipos de aço inoxidável 316 L.• No sistema de água purificada, utiliza-se a pasteurização

térmica em um ciclo automático para inibir o crescimen-to microbiano no sistema de distribuição de água purifi-cada fria.• O espaço vazio nos tanques de armazenamento tem um

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artigo técnico

Fig.1 - Elementos básicos para a redede tratamento de água


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Início de Operação do Sistema

Depois da instalação completa de todos os componentesdo sistema, como tubulação, vasos e sistemas de tratamen-to de água e teste de vazamento, realização de limpeza e

passivação, podemos iniciar cuidadosamente o procedi-mento de início de operação. Se houver intenção de darinício à operação do sistema e usá-lo o mais rápido possível,é essencial criar a documentação de todas as etapas de pro-cedimentos de início de operação.

O objetivo de um programa de início QO/QD é compro-var a funcionalidade e a confiabilidade do sistema comotodo. Isto é alcançado através de um programa de monito-ramento rigoroso. O escritor considera a abordagem da“fase 3” do FDA (Food and Drug Administration) altamenteeficaz e recomenda o seu uso como estrutura básica para osistema integrado de início, teste e relatório.

Testes da Fase 1 consistem em monitoramento rigorosode desempenho, e realização de testes da qualidade de águapara comprovar o funcionamento satisfatório da plantacomo um sistema integral. Esta fase é utilizada tambémpara redefinir e desenvolver todos os procedimentos opera-cionais envolvidos. Os procedimentos operacionais incluemmudanças de filtro, sanitização, desinfecção, e outros siste-mas transitórios esperados em uso normal. Geralmente aconclusão desta fase ocorre em um intervalo de duas a qua-tro semanas. Se houver qualquer falha no desempenho ouna qualidade da água dentro deste programa, é normal vol-tar à etapa 0 (tempo 0) para garantir o mínimo tempo ope-

racional efetivo.Testes da fase 2 ocorrem usando todos procedimentos

estabelecidos e as medidas operacionais sem alteração das

tratamentos aplicados às superfícies de aço inoxidável têmo objetivo de modificar a rugosidade da superfície e garantira total proteção antioxidante da superfície. Quanto menorfor a rugosidade da superfície, melhor será a sua resistênciaà corrosão e facilidade de limpeza. O eletropolimento, em

particular, fornece o mais alto nível de melhoria à superfície,e evita parte das perdas que ocorrem nos métodos de poli-mento mecânico. Durante o processo de fabricação e insta-lação do sistema de tubulação, principalmente nos locaisem que é necessário fazer soldas e montagem no local, éimpossível evitar alguma tensão nos locais de solda. É preci-so tomar todas as precauções para garantir que as soldassejam protegidas de gás inerte, que as extremidades dostubos sejam preparadas de modo adequado, e que o pro-cesso de solda seja cuidadosamente controlado. Após oprocesso ainda haverá necessidade de realizar as melhoriasdo processo de solda. A abordagem mais comum é passivar

quimicamente o local da solda. A passivação é feita tradi-cionalmente com 15-20% de ácido nítrico à temperaturaentre 50-60ºC. Entretanto, reconhecendo alguns problemasde segurança e deposição de efluentes associados ao ácidonítrico, atualmente têm sido utilizados vários agentes depassivação baseados em ácido cítrico.

Há vários aspectos relacionados às boas práticas de insta-lação que devem ser levados em consideração e podemoscontar cada vez mais com a ajuda dos representantes deprodutos especializados. Atualmente temos capacidade de,por exemplo, obter dos fornecedores de componentesespecializados, válvulas e redes de tubulação que permite

virtualmente zero de conexões de pernas mortas em nossosistema. Os pro jetos e especificações devem con siderartodas essas configurações para reduzir ao máximo os riscosrelacionados ao local.

Algumas das tarefas mais importantes que deve-mos realizar estão sob o título de IQ e incluem:

• Documentação completa e correta dos mate-

riais utilizados.• Práticas de trabalho limpas e controladas que

evitem introduzir contaminação ao sistema, vistoque teríamos muito trabalho em removê-la dosistema na fase inicial de operação. O mesmo cui-

dado se aplica com relação aos vasos, tubulaçõese equipamento de tratamento de água.• Nos locais com solda é fundamental controlar o

processo e preencher cuidadosamente os relató-rios diários de qualificação do operador, de defini-ção do equipamento, de amostras e de identifica-ção do local de solda.• A inspeção periódica das soldas é prática

comum. De modo geral a inspeção local da soldacom raios-X ocorre apenas quando houver pro-blemas mais graves ou em sistemas críticos de altapressão.

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Fig.2 Representação de diagrama detalhado dosistema de água purificada

Sistema de águapurificada

Suprimento deágua potável

Sistema deVapor Puro

Sistema de Água para Injetáveis


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drenagem que comprometem de modo significativo odesempenho do sistema. Atualmente há vários produtosadequados que podem ser usados para inserir sonda edispositivos de coleta de amostras que se encaixam den-tro de sistemas sanitários fechados.• Na conclusão do teste satisfatório de longo prazo da fase

3, a planta deve estar dentro de condições de monitora-mento normal baseado na experiência da fase 3.• Revisões rotineiras das tendências e desempenhos

devem ser contínuas e qualquer ajuste necessário ao pro-grama de controle deverá ser implementado de formacontrolada. ❖

mesmas de nenhuma forma. Novamente, o programa levanormalmente de duas a quatro semanas para ser imple-mentado e o sistema deve ser monitorado em todos osciclos operacionais normais.

Testes da fase 3 é um estágio de teste de longo prazo egeralmente é realizado durante um período superior a 12

meses. O objetivo dos testes de longo prazo é investigardetalhadamente a estabilidade e a confiabilidade do siste-ma ao longo do tempo, e principalmente garantir que osistema possa suportar qualquer condição transitóriainfluenciada pela variação sazonal. Essas variações incluem,por exemplo, temperatura ambiente dentro da fábrica e naszonas de distribuição, e principalmente as variações na águade alimentação causadas por alterações na fonte e condi-ções de seca.

Alguns dos princípios e requisitos importantes que devemser abordados de modo uniforme no decorrer dessas trêsfases de teste são:

• O quinto suplemento da USP 23, estabelece que “ amos-tras devem ser coletadas de locais representativos dentro

do sistema de processamento e distribuição”. Na verdade,isto significa que nos locais em que o processo de tubula-ção rígida está conectado ao sistema de distribuição, épreciso estabelecer con siderações especiais de coleta deamostra.• O plano de amostragem deve incluir freqüência e locais

de amostragem que são importantes para o funciona-mento normal dos processos como sanitização térmicaou química.

• O pro jeto e a utilização dos locais de amostra devem serconfigurados para que amostras dentro da faixa de 100 a300 ml possam ser colhidas do sistema de modo seguro eeficiente.• Nos locais em que houver necessidade de incluir pontos

adicionais de amostragem dentro de um sistema paraobter alta densidade de amostras na fase QO/QD é fun-damental garantir que tais pontos não influenciem nega-tivamente a dinâmica do sistema. A inserção de sondas detemperatura complementares, indicadores biológicos ououtros dispositivos dentro do sistema de tubulação, porexemplo, podem induzir a vazamentos e problemas de

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artigo técnico

Referências

[1] ASME - BPE 1997 Bioprocessing EquipmentStandard.

[2] BS 1449: Part 2. 1975 Surface finishesapplied to stainless steels.

[3] BS EN 12296. Biotechnology- Equipment-Guidance on testing procedures for cleanability.

[4] US IDF Bulletin 189: 1993.[5] W.H.Harfst. “Selecting piping materials for

high- purity water systems”. Ultra Pure water May/ June 1994.

[6] P.T.Noble. “Transport considerations formicrobial control in piping”. Journal of Pharma-ceutical Science and Technology, Vol.48,No.2/March-April 1994.

[7] P.H.Baines. “Passivation; understanding andperforming procedures on austenitic stainless

steel systems”. Pharmaceutical Engineering,Vol.10,No.6/November-December 1990.

[8] FDA. “Guide to inspections of high puritywater systems”. July 1993.

[9] ISPE Baseline TM Pharmaceutical Enginee-

ring Guide. “water and steam systems”.[10] J.C.Tverberg & S.J.Kerber. “Effect of nitric

acid passivation on the surface composition ofmechanically polished type 316 L sanitary tube”.European Journal of Parenteral Sciences”1998;3(4):117-124.

Se se pretende utilizar osistema o mais rápido

possível, é essencial criar adocumentação de todas as

etapas de procedimentos de

início de operação

Trabalho apresentado durante o 15o Simpósio Internacional

do ICCCS e 31o Simpósio em Controle de Contaminação do

R3 - Nordic (2000 - Copenhague, Dinamarca).

Reproduzido com a permissão do autor.Tradução revisada por: Alba Santos

Contato: [email protected]

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