Tratamiento Farmacológico de los Trastornos del

Espectro Autista2015

Sylvia Chiriboga Kleinsklein2008@hotmail.com

DSM 5 (2013)Trastornos del Espectro Autista (TEA) F84.0

A: Deficiencias persistentes en la Comunicación

social y en la Interacción social Todas presentes

(3 de 3)1. Deficiencia en reciprocidad socio-emocional en múltiples

contextos. Varios ejemplos. (diálogo, compartir intereses, compartir

emociones, iniciar o responder al contacto social..)

2. Dificultades en comunicación no verbal en la interacción social

3. Dificultad en hacer, mantener o entender las relaciones

sociales, (hacer amigos, juego interactivo, imaginativo o simbólico,

ignorar o falta de interés en pares)

DSM 5 (2013)Trastornos del Espectro Autista (TEA) F84.0

B:Patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses, o actividades (2 de 4)

1. Movimientos estereotipados y repetitivos (alinear objetos, ecolalia, frases repetitivas..)

2. Insistencia en la invarianza, inflexible, rituales, verbal o no verbal, angustia ante cambios.

3. Intereses restringidos, apego inflexible a objetos

4. Hiper o hiporeactividad a estímulos sensoriales o interés inusual o conducta inapropiada ante estímulos, temperatura, sonidos, tocar/oler objetos, luces, objetos que giran, texturas…

Tratamiento Farmacológico Aspecto menos estudiado en TEA

Dificultades para lograr ensayos RPCT

1. Dificultad en encontrar sujetos para los ensayos y la

heterogeneidad del cuadro

2. Instrumentos de seguimiento (ABC)/Síntomas a tratar

3. Costo de los RPCT: Fase 3 (ensayo clínico: FDA)

4. Difícil separar “mejoría” de los avances en

“Desarrollo”

5. Alto efecto Placebo en TEA 35-40%

Encontrar pacientes que no reciban tratamientos de base

1. Dietas: libre de gluten, libre de levaduras,

restricción alérgenos..

2. Suplementos: Vitaminoterapia, probióticos,

triptófano, omega 3, carnosina.

3. Medicación: Secretina, Inmunoglobulinas,

Oxitocina nasal, psicofármacos, otros…

Actualmente 500 medicamentos en estudio pero muy pocos RPCT (Ensayos controlados)

Omega 3

Atomoxetina

Arbaclofeno (agonista GABA)

Glutiation (tripétido antioxidante) Sind de fatiga crónica

Riluzol (antagonista glutamato-NMDA) ELA

Rapamicina (inmunosupresor-sirolimus-tumoraciones en Esclerosis tuberosa)

Oxitocina

Donepezilo, vitamina D (serotonina intestinal)

N-acetilcisteína, Minociclina

Propanolol, antidepresivos, antipsicóticos (loxapina) y muchos más…

El tratamiento Farmacológico es solo una parte de un tratamiento integral

Aumento del costo en tratamiento de TEA luego del

año 2000 (medicación).

27-45% de los niños y 75% de adultos con TEA

En niños depende del acceso a una cobertura de

atención integral a servicios de salud

Acceso y calidad de la oferta educativa/Integración

La oferta de medicamentos (RPCT) es muy limitada.

¿Qué tratamos?

1-¿Síntomas Core? (Diana, Nucleares o Primarios)

Criterio A: Deficiencias persistentes en la Comunicación social y en la

Interacción social

2-¿Síntomas Target? Síntomas que no son necesariamente

criterios diagnósticos de TEA.

Gran heterogeneidad del cuadro/Espectro

1. Genotípica

2. Fenotípica

Heterogeneidad genotípica1. Sindromes genéticos conocidos: Trastornos Simples Frágil X, Esclerosis Tuberosa, Sindrome de Rett

2. Variantes de copias CNV (Stephan Sanders, et al, 2015) Formación

sináptica: 16p11.2 , 15q11.2-13, 22q11.2 13 y otros, (incluye SHANK 3)…

3. SNP: Polimorfismo de nucleótido simple.

4. Variantes Raras:Shank3 (Phelan McDermid), PTEN loss Hamartoma -Cowden síndrome (cluster con Esclerosis Tuberosa)….

Teratógenos (No solo un cuadro genético) Acido Valproico, Fenilcetonuria, Rubeola congénita

Heterogeneidad fenotípicaConductuales/Psiquiátricas: 40-70%

Discapacidad intelectual Trastornos del lenguaje

Síntomas target: Agitación/Auto –hetero Agresión Irritabilidad/Berrinches Ansiedad/miedos Hiperactividad/Impulsividad Estereotipias Trastorno Negativista Desafiante Otros: Depresión, ataques de pánico, psicosis.

Tratamiento Farmacológico TEAGeneralidades

Cada paciente es UNICO

Tratamiento individualizado e integral

Requiere evaluación permanente/Equipo

Factores externos o psicosociales: Conflictos familiares, maltrato, inserción escolar inadecuada, bullying, calidad del tratamiento, terapeutas, pubertad, enfermedades médicas….

Preguntas antes de medicar Cómo está este niño/familia en este momento?

¿Qué tratamientos indico ahora?

¿Hay estudios que me revelen enfermedades

tratables o que modificarían el tratamiento?

¿Qué síntomas podría medicar que mejorarían el

funcionamiento del niño y su familia y su calidad de

vida? Riesgo/ Eficacia/Beneficio

Hay consenso familiar para medicar?

Actitud parental Prejuicios cognitivos

Padres que rechazan el uso de fármacos

Los que ponen toda la expectativa en ello

El rol de los profesionales médicos, de los

terapeutas y la escuela. Trabajo en equipo.

Evaluación dinámica del paciente DSM-5 2013 - El Diagnóstico es CLINICO ADI-R, ADOS, Escalas

Nivel del Desarrollo/Discapacidad Intelectual Evaluación de competencias académicas /

aprendizaje

Observación del juego

Entrevista con padres Informes escolares y de terapeutas

Examen físico/neurológico: Determinación de otros cuadros médicos/genéticos /neurológicos

Comorbilidades Médicas

Convulsiones/Epilepsia Constipación severa Hipotiroidismo Trastornos del Sueño/obstructivo Anemia Procesos dolorosos Audición/Visión

Estudios Farmacológicos en TEAEnsayo Controlado Doble Ciego (RPCT)Grado de Evidencia

1. Secretina: Alta evidencia de ser ineficaz (+10.000 niños fueron

medicados)

2. Antipsicóticos: Algunos altamente eficaces

3. Metilfenidato/Estimulantes: eficacia intermedia

4. Antidepresivos (SSRI): eficacia intermedia/más en adolescentes

y adultos/no eficaz en niños

5. Anticonvulsivantes/Estabilizadores del ánimo

6. Otros (Oxitocina en estudio, hasta ahora con moderados

resultados…)

El Efecto Placebo en Autismo es muy alto

Antipsicóticos atípicosEfecto mixto: Antagonista receptores Dopamina y de serotonina (5-HT2A ) en corteza frontal. Menor incidencia de síntomas extrapiramidales (Disquinesia, distonía).

Risperidona y Aripiprazol: Aprobados FDA en TEA

Otros Antipsicóticos atípicos: pocos RPCT

Quetiapina: no muestra mucha efectividad. Puede aumentar agresividad. Alto costo.

Olanzapina: Mucho aumento de peso 8kg/3 meses

Otros: Pimozida -Tourette, Ziprazidona- ECG, QT, Clozapina: poco usado, agranulocitosis

Risperidona

Aprobado por FDA en 1993 para esquizofrenia

Aprobado por FDA en niños con TEA - 2006

para Irritabilidad, agitación y agresividad en TEA.

Eficaz en disminución de hiperactividad y

conductas repetitivas.

Presentación: Solución 1mg/ml, comp. 0.25,

0.50, 1,2,3,4 mg. Vía oral. Dosis usual 0,25 a 3,5

mg/d (0,3-0,10 mg/kg/d)

Risperidona Efectos Adversos

Somnolencia

Aumento de peso (5kgs en 3 meses)

Síndrome metabólico

Aumento de prolactina

Síntomas extrapiramidales

Eneuresis

RisperidonaRPCT (Ensayos controlados)

Estudio RUPP 2002: Research Unit in Pediatric

Pharmacology. N: 101(5-17 a). Dosis: 0.5-3.5 mg/d.

Media 1.8 mg/d. Estudio multicéntrico de 8 semanas

(NEJM)y otro estudio de 24 semanas Open label, N:

63 (2005).

Mostró muy alto grado de evidencia de eficacia en

disminuir irritabilidad y conducta agresiva (80%).

RisperidonaRPCT (Estudios controlados)

Números necesarios a tratar: 2 (vs 10-15 de otros medicamentos).

Otro estudio RPCT RUPP (2005) debió suspenderse ya que todos los niños tuvieron gran regresión conductual al pasar a placebo.

Kent et al 2013: RPCT. N: 96 (5-17a) 6 sem. Menos efectos adversos con bajas dosis. (0.125/0.175 mg/d vs 1.25/1.75 mg/d), pero menos diferencia con placebo con bajas dosis.

Aún más efectivo al asociarse con Programa estructurado de Orientación Familiar.

Aripiprazol

Aprobado por FDA en niños con TEA 2009: Para

irritabilidad, agitación y agresividad. Eficaz en

disminución de hiperactividad, irritabilidad y conductas

repetitivas.

Presentación: comp. 2 mg, 5mg, 10 mg, 15 mg.

Efectos Secundarios: Sedación, insomnio, temblor,

efectos gastrointestinales. Menos aumento de peso.

Mas extrapiramidal.

Aripiprazol RPCT

Marcus et al. 2009 N: 218 (6-17a) Dosis fijas.

Efectivo.

Findling et al. 2014 estabilización 13-26 sem (N

157) y RPCT D/C 8 semanas (N 85) Número a

tratar: 6

En general similar a risperidona

Metilfenidato RPCT1-Estudio RUPP MPD (2005): N: 72 entre 5 y 14 años. Estudio 4-8 semanas

(Open label) comenzando con muy bajas dosis.

40-50% respondieron (hiperactividad). Comp.10mg, 2 a 3 dosis diarias.

15% descontinuaron el tratamiento por efectos adversos, aumento de

irritabilidad, desbordes conductuales, aislamiento, empeoraron las

estereotipias-Jahromi et al , 2009: N:33, 18% descontinuaron.

3-Pearson et al, 2013: Metilfenidato ER: 10-40 mg, eficaz para HA, problemas

del sueño, pérdida de peso

Otros estimulantes: Clonidina, Guanfacina, Atomoxetina en estudio.

TEA requieren menor dosis que TDAH

Antidepresivos SSRIRPCT (estereotipias-TOC)Fluoxetina y Fluvoxamina: Beneficio significativo

en adultos en funcionamiento global y

estereotipias. Hollander et al. Am J Psych, 2012

Sertralina: Pocos RPCT

Citalopram: No mostró diferencia con placebo en

niños: STAART Autism Network, Estudio

multicéntrico. King et al. 2009

Antidepresivos SSRI en TEAGeneralidades

No son efectivos en reducir conductas

repetitivas en niños y puede provocar

agitación

En general requieren dosis muy bajas

incluso en adultos.

Anticonvulsivantes Pocos RPCT en TEA

Acido Valproico

Carbamazepina

Lamotrigina

Topiramato

Levetiracetam

Oxitocina Hormona sintética, hipotalámica

Rol en “pair bonding” (apego íntimo)

Spray nasal: dosis de 12 a 24 UI/d para TEA

Algunos RPCT. Resultados variables : Guastella et al

2010, 2015; Dadds et al 2014, pocos en niños

Pocos efectos adversos

Podría ser beneficioso previo a la implementación de

programa de aprendizaje social

El Futuro del Tratamiento Farmacológico en TEA

GENOTIPO

Gen

Proteínas

Sinapsis/Tiempo del desarrollo

Circuitos neuronales

Conductas

FENOTIPO

El Desafío ¿Qué es el Autismo/s?

Lograr saber el síntoma conductual primario

“Core Symptom” o si son secundarios a una

alteración previa.

Lograr un tratamiento farmacológico temprano

que apunte a mejorar el funcionamiento de la

proteína defectuosa, del síntoma primario o el gen

desregulado combinado con los mas efectivos

tratamientos psicoeducativos.

¡Gracias!