Cancro oculto e trombose- conceito, biologia e e.ologia -
Marta AmaralServio de Medicina Interna e Cuidados PaliativosIPO de Coimbra, Francisco Gentil E.P.E.
O tromboembolismo venoso (TEV) uma manifestao comum nos doentes com
cancro.
Entre os doentes com TEV sintomtico
10-20% tm cancro activo conhecido
20% no tm causa subjacente identificvel (TEV idioptico)
Pode ser a primeira manifestao de malignidade, precedendo o diagnstico de
cancro em meses ou anos.
cancro
trombose
1865
Armand Trousseau
Jean-Baptiste Bouillaud
1823
Trousseau descreveu a trombose como primeira manifestao do cancro(relao causal)
Cancro oculto?
1865
Armand Trousseau
Jean-Baptiste Bouillaud
1823
1935
Illtyd e James
Diagnstico de cancro gstrico meses aps um
evento trombtico
Ajit Varki. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiplemechanisms. Blood 2007 110:1723-1729
Parece razovel restringir o uso do termo Sndrome de Trousseau a eventostrombticos inexplicados que precedem o diagnstico de uma malignidadeoculta ou aparecem concomitantemente com o tumor
At 1951 a associao entre trombose e cancro oculto foi baseada apenas emrelatos de casos e necrpsias.
Ackerman RF et al(1951) - investigao retrospetiva sobre prognstico emorbilidade da tromboflebite idioptica. Entre os 67 doentes com TEV, 6
(9%) tinham malignidade oculta subjacente.
Gore JM (1982) - primeiro estudo de coorte apropriado. Doentes comembolia pulmonar (EP) tiveram maior prevalncia de diagnstico de cancro
nos 2 anos aps o evento trombtico (em comparao com doentes sem EP)
e quase todos os cancros estavam ocultos na altura do evento
tromboemblico.
Otten HM and Prins MH. Venous Thromboembolism and OccultMalignancy. Thromb Res. 2001 Jun 15;102(6):V187-94
Nos ensaios mais antigos, para alm da dificuldade em diagnosticarobjectivamente a TVP/EP, muitos cancros s seriam ocultos porque no sedispunham de meios adequados para o seu diagnstico.
Casos que so diagnosticados com base em anlises simples de rotina e Rx traxprovavelmente no se podero chamar de cancros ocultos.
Estes autores consideraram cancros ocultos na altura do TEV, aqueles detetados at 3anos aps o evento tromboemblico, no conhecidos previamente e no detectados porexames de rotina na altura desse evento.
A prevalncia de cancro oculto em doentes com TEV idioptico foi mais elevada(risco3 a 5x superior) do que em doentes com TEV secundrio.
Aproximadamente 10% dos doentes que se apresentam com tromboseidioptica so diagnosticados com cancro dentro de alguns anos aps oevento trombtico.
Van Dormaal et al (2011) a taxa de diagnstico de cancro oculto ao longode um perodo de 2,5 anos variou de 3,7 a 5% (rastreio exaustivo Vs limitado).
Klein et al (2017) A prevalncia de cancro oculto foi 6.8%
Khan et al (2017) - A prevalncia de cancro oculto diagnosticado no primeiroano aps o TEV foi 5%
O cancro oculto aps TEV mais prevalente em
doentes mais velhos (> 60 anos)
gnero masculino (?) [risco 1.28 vezes > relativamente a gnero feminino no estudo de Chung et al (2012)]
Tabagismo activo
TVP bilateral
TEV recorrente
Trombose venosa em locais no usuais (MS, pescoo, veia cava, circulao visceral, portal ou cerebral)
Anemia, eosinofilia
D-dmeros > 4000ng/mL
O diagnstico de cancro oculto mais frequente
TEV idioptico Vs secundrio (risco 2 a 8x>)
TEV idioptico Vs ausncia de TEV
Ligao biolgica/causal entre o cancro oculto e o TEV
Nos primeiros 6 meses a 1 anoaps o evento tromboemblico(depois desse perodo, o risco muito ligeiramente superior ao dapopulao em geral)
Srensen HT et al. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venousthrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med. 1998 Apr 23;338(17):1169-73.
Biologia
mecanismos protrombticos
mecanismos anticoagulantes
cancro
Fator tecidual (FT)
Encontrado quase constitutivamente na superfcie de clulas de tumoresslidos (ovrio, estmago, rim) e clulas de leucemia mielide aguda.
A sua expresso pode correlacionar-se inversamentecom o grau de diferenciao do tumor.
J foi encontrado em elevadas concentraes em tumores primrios muito pequenos e mesmo assim capazes de induzir tromboses sistmicas major.
Micropartculas contendo FT
Frequentemente encontradas em doentes com cancro avanado
Nveis elevados podem estar associados com ocorrncia de TEV.
Parece ser a causa mais provvel de tromboses distncia.
Fator procoagulante do cancro
Cistena protease dependente de clcio que foi encontrada em tecido maligno e fetal, mas no em tecido normalmente diferenciado.
Activa diretamente o fator X, independentemente do complexo FT/factor VIIa.
Foi descoberto em extractos de clulas obtidas de doentes com leucemia promielocticaaguda, melanoma, cancros do clon, mama, pulmo, prstata e rim.
Contaminao?
Moncitos
Plaquetas
Clulas endoteliais
Neutrfilos
Mucinas
Produtos secretrios das clulas epiteliais, frequentemente transportadoras de glicanos.
Tornam-se glicosiladas de forma aberrante em carcinomas e so secretadas deforma abundante para a corrente sangunea maioria eliminada por recetores deglicanos no fgado as que resistem so fortemente sialiladas (componentebiologicamente ativa)
Polifosfatos
Nigel S. Key. New players in Trousseau syndrome. Blood 2015 126:1270-1272
xido ntrico
Oncogenes
Ativao de oncogenes
K-ras EGFR MET
Inativao de genes supressores tumorais
p53 PTEN
FTCOX-2PAI-1
Fenmenos tromboemblicos
Citocinas
FT nas clulas endoteliais e moncitos
molculas de adeso celular
fator ativador de plaquetas
inibidor do ativador do plasminognio tipo 1
Clulas tumorais TNF e IL1
aumentam a expresso de
diminuem a expresso de
trombomodulina
recetor da protena C das clulas endoteliais
Ajit Varki. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood 2007 110:1723-1729
Homens de meia idade, sem cancro, com ativaopersistente da coagulao, tiveram maior risco decancro (sobretudo do trato digestivo) e cancros maisagressivos, condicionando menor sobrevida.
A ativao persistente da coagulao desempenha
um papel na fase pr-clnica do cancro e est
associada com incidncia aumentada de malignidade
clinicamente evidente.
Miller GJ et al. Increased incidence of neoplasia of the digestive tract in men with persistent activation of the coagulant pathway.J Thromb Haemost. 2004 Dec;2(12):2107-14.
Estudos revelaram que
a heparina tem propriedades antineoplsicas e um efeito inibitriosobre o crescimento tumoral e metastizao
o tratamento com HBPM est associado a vantagens de sobrevivnciaem doentes com cancro
Cancro Trombose
cancro causa trombose
a trombose afeta a biologia do cancro
Angiognese mediada pelo FT
Joanne E Bluff et al. Tissue factor, angiogenesis and tumourprogression. Breast Cancer Research 2008 10:204
O FT provavelmente um importantemediador entre a ativao da coagulao eo crescimento tumoral, ao promover aangiognese.
FT e transformao oncognica
Joanne L. Yu et al. Oncogenic events regulate tissue factor expression in colorectal cancer cells:implications for tumor progression and angiogenesis. Blood 2005 105:1734-1741
Usando culturas de clulas tumorais colorrectais, os autores descobriram que aatividade do FT se correlaciona positivamente com transformaes oncognicas(ativao do k-ras e inactivao p53)
Os nveis plasmticos de FT correlacionam-se diretamente com o volume tumoral e comoncogenicidade aumentada do mesmo volume tumoral.
Plaquetas
As plaquetas promovem a sntese de COX-2 nos moncitos inibio da apoptose efentipo mais invasivo.
As prostaglandinas (produtos da COX2 e mediadores da inflamao) podem suprimir aimunidade do hospedeiro contra os tumores.
Hipoxia tumoral
Denko NC, Giaccia AJ. Tumor hypoxia, the physiological link between Trousseau's syndrome (carcinoma-induced coagulopathy) andmetastasis. Cancer Res. 2001 Feb 1;61(3):795-8.
A expresso aumentada do oncogene MET catalisada pela hipoxia leva activao da coagulao, mas tambm ao crescimento e disseminao tumoral.
Boccaccio C, Comoglio PM. Invasive growth: a MET-driven genetic programme for cancer and stem cells. Nat Rev Cancer 2006 Aug;6(8):637-45.
A ativao persistente da coagulao a consequncia de umamalignidade oculta?
Hipercoagulabilidade surgindo de outras causas acorda clulastumorais dormentes no hospedeiro?
Etiologia
Qualquer tipo de cancro pode ser diagnosticado aps um TEV
Adenocarcinomas so muito frequentes
clonpulmopncreasovrioprstata
tambm fgado, crebro, rim, mama, tero
Leucemia Linfoma no hodgkin
Na meta-anlise de Iodice et al. (2008), o risco de cancro aps TEV foi maiorpara os cancros associados a pior prognstico (ovrio, pncreas e fgado)
Relao entre trombose e disseminao tumoral?
Localizao anatmica dos tumores?
O TEV e o cancro tm uma relao de 2 vias
TEV uma complicao comum nos doentes com cancroconhecido
Pode ser a primeira manifestao de cancro oculto quando precede odiagnstico de um cancro previamente no conhecido e no diagn
