IMUNODEFICIÊNCIAS IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E CONGÊNITAS E

ADQUIRIDASADQUIRIDAS

Prof. Dr. Aguinaldo R. Pinto

Laboratório de Imunologia Aplicada

Universidade Federal de Santa Catarina

Imunodeficiências

• Doenças causadas por falhas/defeitos em componentes do SI

• “Experiências da natureza”

• Imunodeficiências primárias ou congênitas

• Imunodeficiências secundárias ou adquiridas

Imunodeficiências Primárias• Causadas por defeitos genéticos que impedem a

maturação ou funções de diferentes componentes do sistema imune

• A deficiência é a causa da doença• Mais de 100 diferentes ID primárias estão

descritas

• Os principais sintomas são as complicações com infecções

• O grau de severidade e o prognóstico são muito variáveis

Imunodeficiências Primárias• Algumas são muito raras e outras

relativamente comuns– Deficiência seletiva de IgA 1:500 indivíduos– Outras mais raras 1:100.000 indivíduos

• Defeitos nos genes autossômicos afetam igualmente ambos os sexos

• Defeitos nos cromossomos X ocorrem muito mais frequentemente em homens

Imunodeficiências Primárias

• Frequência 1:10.000

• 50% deficiências de Ac

• 20% deficiências células T e Ac

• 18% alterações fagocíticas

• 10% alterações imunidade celular

• 2% deficiências sistema complemento

IDs associadas ao cromosso X

Imunodeficiências Secundárias

• Redução da função imunológica por causas ambientais

• Infecções• Tratamentos• Câncer• Desnutrição

• A deficiência imunológica é o resultado de outra “doença”

Características comuns à maioria das IDs

• Infecções crônicas

• Infecções recorrentes

• Eliminação incompleta dos agentes infecciosos

• Infecções por agentes incomuns

• Resposta incompleta à antibioticoterapia

Infecções comuns associadas às IDs

Características comuns a muitas IDs

• Exantema cutâneo

• Crianças com incapacidade para adquirirem peso normal ou “incapacidade de desenvolvimento”

• Hepato- e esplenomegalia

• Diarréia

• Abscessos recorrentes

Características não-imunológicas comuns a uma

ou algumas IDs

• Ataxia (perda de equilibrio)

• Telangiectasia (alargamento dos capilares sanguíneos)

• Albinismo

• Anomalias plaquetárias

Células-tronco hematopoiéticas

Imunodeficiências Primárias

Locais de desenvolvimento defeituoso

Locais de desenvolvimento defeituoso

Defeitos causadores das ID primárias

• Células-tronco

• Células T

• Células B

• Células T e B

• Imunidade inata– células fagocíticas – NK

• Ativação do sistema complemento

Defeitos nas células-tronco

• Imunodeficiência severa combinada (SCID).

• Não é uma doença única, mas um grupo de doenças causadas por defeitos iniciais específicos diferentes, mas com consequências similares.

• Pode ser causada por defeitos em genes autossômicos ou recessivos.

Imunodeficiência severa combinada

• Autossômica recessiva• Defeito na recombinação-ativação do gene-1

(RAG-1) e/ou dos genes RAG-2• Incapacidade de rearranjar o DNA para formar

as regiões variáveis das IGs e TCRs.• Quantidade reduzida ou ausência de linfócitos T

e B.

•Ausência de resposta T e B;

•50% dos casos ligados ao cromossomo X são decorrentes de mutações na cadeia gama do receptor de IL-2;

•Deficiência de ADA (adenosina deaminase) = acúmulo de desoxiadesosina-P dentro dos linfócitos T (50% dos casos de SCID autossômicas) - diminuição de células T e B

•Deficiência de purina-nucleotídeo fosforilase (PNP) = acúmulo de metabólitos tóxicos que inibem a síntese de DNA – diminuição de células T

•Tratamento = antibióticos e gamaglobulinas, transplante de M.O.

Imunodeficiência severa combinada

Imunodeficiência severa combinada

Deficiência de adenosina desaminase (ADA)

Deficiência de purina nucleosídeo fosforilase (PNP)

Imunodeficiência severa combinada

IL-7 IL-9 IL-15

Defeitos nas células T

• Diminuição na quantidade e nas funções das células T

• Leva também a alterações no funcionamento das células B

•falha no desenvolvimento da 3a. e 4a. bolsas faríngeas = hipoplasia tímica congênita e gland. paratireóide;

•imunodeficiência severa de linf. T = infecções recorrentes por vírus, fungos, protozoários e bactérias intra-celulares;

•Má-formação da aorta, do rosto, mandíbula e paratireóides;

•hipocalcemia;

•linfocitopenia;

•ausência de DTH e rejeição de enxertos;

•níveis de Ig podem estar normais;

•tratamento = transplante de timo até 14 semanas (GVH).

Sindrome de DiGeorge

Sindrome de DiGeorge

Defeitos nas células T

Ativação do linfócito T

Outros defeitos nas células T

• Deficiências de CD3• Efeitos variados na célula T

• Deficiência de ZAP 70• Sinalização defeituosa do TCR

• Deficiência em TAP 2• Reduzida expressão de MHC classe I

Defeitos nas células B

• Defeitos genéticos associados à linhagem de células B ou às próprias IGs.– Ausência total de imunoglobulinas ou

ausência de apenas um isótipo.

• Incluem de 50 – 80% de todas as IDs.

Hipogamaglobulinemia de Bruton (Agamaglobulinemia ligada ao X)• Defeito no gene da tirosina kinase de Bruton (btk), cujo produto é essencial para o desenvolvimento inicial da célula B;

•bloqueio de linfócito pré B;

•baixos títulos de todos os isotipos de Ig;

•ausência de linfócitos B circulantes;

•ausência de centros germinativos e plasmóciots nos linfonodos;

•Tonsilas e placas de Peyer ausentes ou hipoplásicas;

•funções de T normais;

•Sinusites, pneumonia e meningites causadas por Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus e Pseudomonas.

•Tratamento: gamaglobulina humana mensalmente.

Falhas na maturação de linfócitos

Hipogamaglobulinemia infantil transitória

•atraso na síntese das próprias IgG (normal = 5 a 6 meses);

•infecções recorrentes por bactérias Gram+ piogênicas, na pele, meninges e trato respiratório;

• Apresenta número normal de células B

•normaliza normalmente entre 16 a 30 meses de idade

Defeitos nas células B

• Deficiência seletiva de IgA– ID mais comum

• Síndrome da Hiper-IgM– células B incapazes de sofrer mudança de

isótipo– Mutação no gene CD40L

• Ausência da molécula na célula T

Disfunção fagocitária

• Migração e adesão

• Fagocitose e fusão lisossomal

• Explosão respiratória

Migração leucocitária

Disfunção fagocitária

Fusão defeituosa de lisosssomos

Defeitos em vários genes diferentes – incapacidade de produzir metabólitos

tóxicos do oxigênio

Deficiências no sistema complemento

FALHAS DA IMUNIDADE INATAFALHAS DA IMUNIDADE INATA

Sistema Complemento

Deficiências no sistema complemento

• Angiodema Hereditário– Ausência do inibidor de C1 esterase

• A ação de C1 sobre C2 e C4 não é controlada• Gera grandes quantidades de peptídeos vasoativos• Edemas

• Hemoglobinúria paroxística noturna– Ausência de DAF e CD59

• Lise de hemácias

Deficiências no sistema complemento

• Origem terapêutica

• Origem infecciosa

• Câncer

• Origem fisiológica

IDs secundárias

Imunossupressão intencional (transplantes)

Radiação ionizante

Drogas citotóxicas

tratamento de Câncer

Drogas anti-inflamatórias

corticosteróides

Imunossupressores

IDs secundáriasorigem terapêutica

IDs secundáriasorigem infecciosa

• HIV– infecta CD4

• Vírus Epstein-Barr – secreta análogo da IL10

• Schistossoma – Cliva IGs

• Yersínia– Produz toxina que destrói fagócitos

IDs secundáriasorigem câncer

• Cânceres do sistema hematopoiético temefeito negativo sobre o sistema imunológico

– Reduzem o repertório celular (oligoclonalidade)– Produção anormal de citocinas– Produção excessiva ou reduzida de anticorpos– Produção de anticorpos incompletos

IDs secundáriasorigem fisiológica

• Subnutrição– A principal cauda de ID secundária.