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Transparências: Aberrações Cromossômicas Numéricas

Tema: Genética

Descrição: Estudo das doenças genéticas relacionadas às aberrações cromossômicas numéricas, causadas por dispermia (euploidias) e não-disjunção cromossômica durante as divisões celulares (aneuploidias). Inclui as aneuploidias autossômicas (síndromes de Down, Edwards, Patau, mosaicismos) e alossômicas (síndromes de Turner, Kleinefelter, triplo X e duplo Y).

Autor: Ana Luisa M Vilela

Lâminas: 18

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INTRODUÇÃOAs aberrações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura.

Aberrações Numéricas dos CromossomosAberrações Estruturais dos Cromossomos

DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS

TRISSOMIAS AUTOSSÔMICAS

Síndrome de Down Trissomia do 18 Trissomia do 13

SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA

Síndrome do Miado do Gato (5p-)

DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

As anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das anormalidades autossômicas, podem ser numéricas ou estruturais e apresentar-se em todas as células ou na forma de mosaico.

ANEUPLOIDIA DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Síndrome 47, XYYTrissomia do X (47, XXX)Síndrome deTurner (45, X e variantes)

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INTRODUÇÃO - Aberrações Numéricas dos CromossomosAs aberrações numéricas dos cromossomos são classificadas em dois grandes grupos:

Aneuploidias

Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos, mas não de todos A maioria dos pacientes aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par normal de cromossomo) ou, menos frequente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo). O mecanismo cromossômico mais comum da aneuploidia é a não-disjunção meiótica, uma falha da separação de um par de cromossomos durante uma das duas divisões meióticas. As consequências da não-disjunção durante a meiose I e a meiose II são diferentes:

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.

Muito embora as aneuploidias sejam mais frequentemente decorrentes de erros meióticos, deve-se ter sempre em mente a possibilidade delas resultarem de perda cromossômica ou de falta de disjunção das cromátides durante a primeira divisão mitótica do zigoto, ou durante a segmentação de um dos blastômeros. Em outras palavras, os indivíduos que manifestam aneuploidias podem ser consequência de acontecimentos pós-zigóticos.

EuploidiasA alteração é multiplo exato do número haplóide (n).

A sobrevivência de um indivíduo totalmente euplóide é impossível, e quase todos os casos de triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n) somente foram observados em abortos espontâneos. Raros foram os casos que chegaram a termo e, mesmo assim, eram de natimortos ou de morte neonatal

A triploidia provavelmente resulta de falha de uma das divisões da maturação no ovócito ou, geralmente, no espermatozóide.

Os tetraplóides sempre são 92, XXXX ou 92, XXYY, resultantes em geral de uma falha da conclusão de uma divisão por clivagem inicial do zigoto.

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INTRODUÇÃO - Aberrações Estruturais dos CromossomosDurante a intérfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.

Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.

Rearranjos não-equilibrados

Quando o conjunto cromossômico possui informações a mais ou a menos. Os rearranjos não-balanceados envolvem:

Deleção

A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.

As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.

Duplicação

Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão

Cromossomos em anel

As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.

Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração.

Isocromossomos

São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro.

Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II.

Cromossomos dicêntricos

São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.

Translocação

Dois cromossomos sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro.

Existem dois tipos principais:

Translocações recíprocas

Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos.

Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).

Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis:

Translocações robertsonianas

Envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.

Na figura acima temos cromossomos dos gametas que podem ser produzidos por um portador de uma translocação robertsoniana, t(14q21q) Embora o portador de uma translocação robertsoniana seja fenotipicamente normal, há um risco de gametas não-balanceados e de prole não-balanceada.

Rearranjos equilibrados

Quando o conjunto cromossômico possui o complemento normal de informações.Todas as informações genéticas estão presentes, mas acondicionadas de modo diferente.

Inversão

Inversão é a ocorrencia de duas quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a intérfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao restante do cromossomo. A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço cromossômico, e é denominda pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido incluir o centrômero.

Quando uma inversão está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I.

A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão paracêntrica fará com que de cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos anormais ( um dicêntrico e outro acêntrico), um normal e outro com a inversão original:

A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com que um bivalente dê origem a dois cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e uma duplicação), um cromossomo normal e outro com a inversão original.

Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua importância médica é para a progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole não-balanceada.

Translocação

Cromossomos marcadores

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Síndrome de Down A Sindrome de Down ou trissomia do 21, é sem dúvida o distúrbio cromossômico mais comum e a mais comum forma de deficiência mental congênita. Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distintivo.

Os pacientes apresentam baixa estatura e o crânio apresenta braquicefalia, com o occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, os olhos mostram fendas palpebrais e exibem manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente.

As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa ("prega simiesca").

Os pés mostram um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos.

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Espaço XXI Ecoforça pesquisa e desenvolvimento - Campinas - SP

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Trissomia do 18 A maioria dos pacientes apresentam com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto é , cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituída por casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.

As manifestações da trissomia do 18 sempre incluem retardamento mental e atraso do crescimento e, às vezes malformações graves no coração. O crânio é excessivamente alongado na região occipital. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena. O pescoço é curto. Há uma grande distância intermamilar. Os genitais externos são anômalos. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam ser hipoplásticas.

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Trissomia do 13 A trissomia do 13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos que sobrevivem até 6 meses de idade. O cromossomo extra provém de não-disjunção da meiose I materna e cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada.

O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos urigenitais. Com frequência encontram-se fendas labial e palatina, anormalidades oculares, polidactilia, punhos cerrados e as plantas arqueadas.

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DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS - Síndrome do Miado do Gato (5p-) Há uma deleção do braço curto do cromossomo 5. Tal síndrome recebeu esse nome em virtude do choro típico dos pacientes afetados, o qual lembra o miado de gatos. Outras características são hipotonia muscular, microcefalia, pavilhão das orelhas dismórficos, pregas epicântricas, malformações dos membros.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome de Klinefelter (47, XXY) A Síndrome caracteriza-se pela presença do cariótipo 47, XXY ou em mosaicos.

Os pacientes são altos e magros, com membros inferiores relativamente longos. Após a puberdade os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. Os testículos permanecem pequenos e os caracteres sexuais secundários continuam subdesenvolvidos.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome 47, XYYÉ um dos cariótipos mais frequentemente observados. Despertou grande interesse após observar-se que a proporção era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Trissomia do X (47, XXX)As mulheres com trissomia do X não são fenotipicamente anormais. Nas células 47, XXX, dois dos cromossomos X são inativados e de replicação tardia. Quase todos os casos resultam de erros na meiose materna.

Algumas mulheres com trissomia do X são identificadas em clínicas de infertilidade e outras em instiuições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico.

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DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS - Síndrome deTurner (45, X e variantes) As meninas com esta Síndrome são identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintivas.

A constituição cromossômica mais frequente é 45,X sem um segundo cromossomo sexual, X ou Y.

As anormalidades envolvem baixa estatura, disgenesia gonadal, pescoço alado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma frequência elevada de anomalias renais e cardiovasculares.

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MUTAÇÕES GÊNICAS

Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do DNA. Pode ocorrer em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células somáticas. As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) e Mutações Gênicas.

Substituição de NucleotídeosA substituição de um único nucleotídeo ( ou mutação de ponto ) numa sequência de DNA pode alterar o código de uma trinca de bases e levar à substituição de uma trinca de bases por outra.

Mutações de Sentido TrocadoAlteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um aminoácido diferente.

Mutações Sem SentidoNormalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon finalizador ( UAA, UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que gera um dos códons de parada é denominada mutação sem sentido.

Mutações no Processamento do RNAmO mecanismo normal pelo qual os íntrons são excisados do RNA não processado e os éxons unidos para formar um RNAm maduro depende de determinadas sequências de nucleotídeos localizadas nos sítio aceptor (intron/exon) e no sítio doador (exon/intron) . As mutações podem afetar as bases necessárias no sítio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda normal do RNA naquele sítio ou podem envolverem substituições de bases dos íntrons, podendo criar sítios doadores ou aceptores alternativos que competem com os normais durante o processamento do RNA.

Deleções e InserçõesCausadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases.

Deleção e Inserção de CódonsQuando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com sequência de aminoácidos diferentes.

Quando o número de bases envolvidas é multiplo de três, a mutação resulta numa proteína com a adição ou falta de aminoácidos.

Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o interrompimento das sequências codantes

Mutações em Sequências PromotorasEnvolvem mutações nas sequências promotoras CAT e TATA box.

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Objetivo: avaliar a freqüência das aberraçõescromossômicas encontradas nos pacientes atendidosem um serviço de genética. Casuística emétodos: foi realizado estudo retrospectivo dosregistros de cariótipos de pacientes atendidos noInstituto da Criança no período de 1992-2002.Resultados: as aberrações cromossômicas foram265 (21,0%) em 1262 cariótipos realizados, sendo1122 propósitos e 140 familiares. Nos pacientes,as alterações numéricas foram 175 (70,8%) e72 (29,2%) estruturais. A síndrome de Down foia aberração numérica mais encontrada em117/247 (47,4%) pacientes, a segunda foi a síndromede Edwards em 18/247 (7,3%), seguidapela síndrome de Patau que ocorreu em 9/247(3,6%) pacientes. Entre as aberrações sexuais asíndrome de Turner foi a mais freqüente, 18/247(7,3%), seguida de três casos de triplo X, um deKlinefelter e um duplo Y. Das aberrações estruturaisas deleções se destacaram com 27/247(10,9%) casos; houve nove casos de síndrome de“cri-du-chat” e oito com Wolf-Hirschhorn. Conclusão:a freqüência elevada de aberrações cromossômicasencontradas salienta a importânciado exame do cariótipo com bandamento G na rotinados pacientes atendidos no serviço de genéticapara definição diagnóstica e aconselhamentogenético aos pacientes e seus familiares.Descritores: Aberrações cromossômicas. Aconselhamentogenético. CitogenéticaAbstractObjective: to assess the frequency of chromosomalabnormalities observed in patients assisted at a

I - Aspectos Gerais da Síndrome de Down

Fig. 1. Aparencia facial de

A síndrome de Down (SD) é a síndrome genética melhor conhecida. É responsável por 15% dos portadores de atraso mental que frequentam instituições próprias para crianças especiais. Sua primeira descrição clínica foi publicada em 1866 por Langdon Down. É também chamada de mongolismo devido à aparência facial de seus portadores (fig. 1).

O diagnóstico preciso é feito através do cariótipo que é a representação do conjunto de

uma paciente com SD. (As imagens foram cedidas e autorizadas pelos pais dos pacientes, e pela diretoria da APAE de Bauro, SP)

cromossomos de uma célula. Na figura 2 é apresentado um cariótipo de uma paciente portadora da SD. O cariótipo é, geralmente, realizado a partir do exame dos leucócitos obtidos de uma pequena amostra de sangue periférico. É também possível realizá-lo, antes do nascimento, depois da décima primeira semana de vida intra-uterina, utilizando-se tecido fetal.

A causa da SD é o excesso de material genético proveniente do cromossomo 21. Seus portadores apresentam três cromossomos 21, ao invés de dois, por isto a SD é denominada também Trissomia do 21.

Fig. 2. Cariótipo de uma paciente portadora da SD

Atualmente tem sido utilizado um marcador ultrassonográfico que podesugerir o diagnóstico da SD na décima segunda semana gestacional. Trata-se de uma medida, denominada translucência nucal, que é obtida da região da nuca do feto. Valores acima de 3 mm são característicos de alguns problemas congênitos (presentes ao nascimento), entre eles, a SD. Nestes casos é indicado o estudo do cariótipo fetal (2). A incidência da SD é de aproximadamente, 1 para 800 nascidos vivos.

Fig. 3. Portadores de SD: raça negrae amarela.

Há uma relação importante entre a concepção de crianças com a SD e a idade materna. Após os 35 anos a mulher tem maior probabilidade de ter filhos com a SD (4). Aos vinte anos o risco é de 1 para 1600, enquanto que aos 35 anos é de 1 para 370. A SD ocorre em todas as raças e em ambos os sexos. Na figura 3 são mostrados dois pacientes portadores da SD, uma menina da raça negra e um menino da raça amarela. As características clínicas da SD são congênitas e incluem, principalmente: atraso mental, hipotonia (fraqueza) muscular, baixa estatura, anomalia cardíaca, perfil achatado (fig. 4), orelhas pequenas com implantação baixa (fig. 5), olhos com fendas palpebrais oblíquas (fig. 6), língua grande, protrusa e sulcada (fig. 7), encurvamento dos quintos dígitos (fig. 8) ,eaumento da distância entre o primeiro e o segundo artelho (fig. 9) e prega única nas palmas (fig. 10).

Características da Sídrome de Down

Fig. 4 Perfil achatado

Fig. 5. Orelhas pequenas

Fig. 6. Olhos com fendas palpebrais oblíquas

Fig. 7. Língua grande, protrusa e sulcada

Fig. 8. encurvamento dos quintos dígitos

Fig. 9. Aumento da distânciaentre o primeiro e o segundoartelho

Fig. 10. Prega única nas palmas.

A criança com SD deve ser encaminhada, o mais precocemente possível, para serviços especializados que orientem os pais sobre o prognóstico e a conduta terapêutica. A qualidade de vida dos afetados depende, principalmente, dos cuidados da família. A estimulação precoce melhora o desempenho neuro-motor, a hipotonia muscular e a linguagem ( 7).

Existem programas específicos de estimulação precoce para portadores de SD, em diversas instituições especializadas na educação de crianças excepcionais, como por exemplo a APAE (Associação de Pais e Amgos dos Excepcionais). Outras entidades especializadas no atendimento e divulgação de informações sobre a SD são a Fundação Sindrome de Down com sede no Brasil e a Down Syndrome WWW Page com sede nos Estados Unidos.

A expectativa de vida para os pacientes com SD é de, aproximadamente 35 anos e depende da presença e da gravidade da anomalia cardíaca. Em relação a fertilidade, as mulheres com SD têm um risco de 50% de terem crianças igualmente afetadas, enquanto homens com a SD dificilmente se reproduzem, devido ao atraso mental.

Os pacientes com a SD apresentam imunodeficiência, o que leva a maior suscetibilidade a infecções, além de risco aumentado de desenvolver neoplasias (câncer), particularmente leucemia (6). São comuns também distúrbios respiratórios. Estima-se que 65 a 80% dos fetos com a SD são abortados expontaneamente (1).

II - Etiologia da SD

O excesso de material genético proveniente do cromossomo 21 pode ocorrer de três formas diferentes: trissomia livre em todas as células do

indivíduo, translocação cromossômica e trissomia livre em parte das células do indivíduo ( Mosaicismo ).

II.1 -Trissomia livre em todas as células do indivíduo

Fig. 11. Representaçãode três cromossomos 21

Em aproximadamente 92% dos portadores da SD observa-se um cromossomo 21 extra em todas as células, resultando num cariótipo constituido por 47 cromossomos, devido à trissomia do 21. Na figura 11 estão representados três cromossomos 21.

O mecanismo genético que leva à trissomia livre é a não disjunção do par de cromossomos 21 durante a gametogênese (meiose) de um dos genitores, resultando num óvulo ou espermatozóide com 24 cromossomos, devido à dissomia (dois cromossomos) do cromossomo 21. Após a fecundação será originado um embrião portador da SD. A não disjunção é mais frequente na mãe, principalmente após os 35 anos de idade. Se um casal teve uma criança com SD devido à trissomia livre, a chance de ter uma outra é empiricamente estimada em 1%. Irmãos de portadores da SD não apresentam risco aumentado de terem crianças afetadas.

II.2 - Translocação cromossômica.

Figura 12. Par de cromossomos 14 com translocação.

Em 3 a 4% dos casos de SD, o cromossomo 21 extra está ligado a outro cromossomo, frequentemente ao 14. Este rearranjo cromossômico é denominado translocação. Na figura 12 está representado o par de cromossomos 14, sendo que num dos segmentos está ligado um cromossomo 21. O cariótipo, neste caso, apresenta 46 cromossomos e a translocação é representada como t (14;21) ou t (14q21q). A letra q refere-se ao braço longo dos cromossomos envolvidos.

Figura 13. Representação de um par de cromossomos 21 e um cromossomo 21 extra ligado no braço q do cromossomo 14.

Estas translocações podem ser balanceadas, quando não há excesso de material cromossômico, ou não balanceadas quando há excesso. Na figura 13 estão representados um par de cromossomos 21 e um cromossomo 21 extra ligado no braço q do cromossomo 14.

Os genitores de uma criança com SD podem ser portadores de uma translocação balanceada, ou seja, apresentarem 45 cromossomos individualizados, mas com material referente a 46 cromossomos, uma vez

que um dos cromossomos 21 está ligado num outro cromossomo. Quando é a mãe a portadora da translocação, há um risco de 12% dela ter outra criança com SD e, quando é o pai, um risco de 3%. A razão deste fato ainda não está esclarecida. Sempre que uma criança apresentar SD devido a translocação é indicada a realização do cariótipo dos pais.

Em cerca de 3/4 dos pacientes com SD a translocação não está presente num dos genitores, mas é decorrente de um erro durante a gametogênese de um deles, originando um óvulo ou um espermatozóide translocado. Nestes casos o risco de recorrência para nascimento de outros filhos afetados é de 2 a 3%. Portadores da SD devido a translocações são indistinguiveis daqueles com trissomia livre. Não há relação entre translocação cromossômica e idade materna.

II.3 - Mosaicismo do cromossomo 21

Figura 14. Criança portadora de mosaicismo do cromossomo 21.

O mosaicismo do cromossomo 21 é responsável pela SD em 2 a 4% dos afetados. Estes apresentam dois tipos de células, um com número normal de cromossomos (46) e outro com 47 cromossomos devido à trissomia do cromossomo 21. A causa principal do mosaicismo é a não disjunção do cromossomo 21 durante o processo da mitose (divisão das células somáticas) no embrião. Quando a não disjunção do cromossomo 21 ocorre numa célula, as células derivadas desta serão trissômicas. O resultado final será uma proporção entre células normais e trissômicas. Quanto menor o número de células trissômicas, menor é o envolvimento fenotipico. Por isto pacientes mosaicos geralmente, são menos afetados. Na figura 14 está representada uma criança portadora de mosaicismo do cromossomo 21. Esta forma de SD não tem relação com a idade materna (3).

III - Características cerebrais de portadores da SD

A característica mais frequente na SD é o atraso mental. O desenvolvimento cerebral é deficiente, assim, ao nascer os portadores apresentam microcefalia. É observado um decréscimo do peso total do cérebro, além da simplificação em seu padrão giriforme. Exames neuropatológicos demostram que o cerebelo é menor que o normal, além disso, são documentadas deficiências específicas em áreas que envolvem habilidades auditivas, visuais, de memória e de linguagem. Pacientes

adultos apresentam, frequentemente, alterações atróficas características da doença de Alzheimer (5).

Autores:

Elaine Sbroggio de Oliveira Rodini é Bióloga, Doutora em Ciências na área de Genética Médica pela Universidade Estadual Paulista - UNESP, professora das disciplinas Genética e Evolução na Faculdade de Ciências - UNESP, Campus de Bauru. E-mail: elaine@bauru.unesp.br Aguinaldo Robinson de Souza, Doutor em Ciências na área de Físico-Químicapela Universidade de São Paulo, ex-professor visitante na University of California em San Diego, e professor das disciplinas Química Geral e Introdução à Biologia Molecular, na Faculdade de Ciências - UNESP, Campus de Bauru.E-mail: arobinso@bauru.unesp.br Home Page WWW: (http://www.bauru.unesp.br)

Agradecimentos: Agradecemos à Direção e aos Pais dos Pacientes da APAE da cidade de Bauru/SP, pela autorização para publicação das fotos.

30 de maio de 2009

SINDROME DE PATAU

Síndrome de Patau A síndrome de Patau é uma anomalia cromossômica causada pela trissomia do cromossoma 13 Foi descoberta em 1960 por Klaus Patau observando um caso de malformações múltiplas em um neonato, sendo trissômico para o cromossomo 13. [1] A Síndrome de Patau também é conhecida pelo nome de Síndrome Bartholin-Patau, já que o dinamarquês Thomas Bartholin descreveu em 1656 o quadro clínico de crianças apresentando tal deficiência.[2] Tem como principal causa a não disjunção dos cromossomos durante a anáfase 1 da meiose, gerando gametas com 24 cromátides. Neste caso, o gameta possui um par de cromossomos 13, que juntando com o cromossomo 13 do gameta do parceiro forma um ovo com trissomia. Cerca de 20% dos casos resultam de uma translocação não-balanceada. Ocorre na maioria das vezes com mulheres com idade avançada 35 anos acima. O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos urigenitais incluindo criptorquidia nos meninos, útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas gerando inviabilidade, e rins policísticos. Com freqüência encontram-se fendas labial e palato fendido, os punhos cerrados e as plantas arqueadas. A fronte é oblíqua, há hipertelorismo ocular e microftalmia bilateral, podendo chegar a anoftalmia, coloboma da íris, olhos são pequenos extremamente afastados ou ausentes. As orelhas são malformadas e baixamente implantadas. As mãos e pés podem mostrar sexto dedo (polidactilia) e/ou o quinto dedo sobrepondo-se ao terceiro e quarto, como na Síndrome de Edwards (trissomia do 18). A expectativa de vida é muito curta (cerca de seis meses), porém existem casos na literatura

médica de sobrevida maior que dez anos. [3]. Características Má formação do coração da criança; Retardo mental; Palato fendido.

Postado por ESTUDO DE DOENÇAS RARAS às 15:01 Enviar por e-mail BlogThis! Compartilhar no Twitter Compartilhar no Facebook Compartilhar no Google Buzz

Mutação

Em Biologia, mutações são mudanças na sequência dos nucleotídeos do material genético de um organismo. Mutações podem ser causadas por erros de copia do material durante a divisão celular, por exposição a radiação ultravioleta ou ionizante, mutagênicos químicos, ou vírus. A célula pode também causar mutações deliberadamente durante processos conhecidos como hipermutação. Em organismos multicelulares, as mutações podem ser divididas entre mutação de linhagem germinativa, que pode ser passada aos descendentes, e mutações somáticas, que não são transmitidas aos descendentes em animais. Em alguns casos, plantas podem transmitir mutações somáticas aos seus descendentes, de forma assexuada ou sexuada (em casos em que as gemas de flores se desenvolvam numa parte que sofreu mutação somática. Assim, essa classificação é pouco eficiente para plantas, se ajustando melhor a animais. Uma nova mutação que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada de mutação de novo. A fonte da mutação não se relaciona com seus efeitos, apesar de seus efeitos estarem relacionados com quais células são afetadas pela mutação.

Mutações geram variações no conjunto de genes da população. Mutações desfavoráveis (ou deletérias) podem ter sua frequência reduzida na população por meio da seleção natural, enquanto mutações favoráveis (benéficas ou vantajosas) podem se acumular, resultando em mudanças evolutivas adaptativas. Por exemplo, uma borboleta pode produzir uma prole com novas mutações. A maioria dessas mutações não terá efeito. No entanto, uma delas pode mudar a cor dos descendentes desse indivíduo, tornando-os mais difíceis (ou fáceis) de serem vistos por predadores. Se essa mudança de cor for vantajosa, a chance dessa borboleta sobreviver e produzir sua própria prole será um pouco maior, e com o tempo o número de borboletas com essa mutação constituir formar uma maior proporção da população.

Mutações neutras são definidas como mutações cujos efeitos não influenciam a aptidão dos indivíduos. Essas mutações podem se acumular ao longo do tempo devido à deriva genética. Acredita-se que a imensa maioria das mutações não tem efeito significativo na aptidão dos organismos. Essa teoria neutralista foi desenvolvida por Motoo Kimura em seu livro "The Neutral Theory of Molecular Evolution". Além disso, mecanismos de reparo de DNA são capazes de corrigir a maior parte das mudanças antes que elas se tornem mutações permanentes, e muitos organismos têm mecanismos para eliminar células somáticas que sofreram mutações.

As mutações são consideradas o mecanismo que permite a ação da seleção natural, já que insere a variação genética sobre a qual ela irá agir, fornecendo as novas características vantajosas que sobrevivem e se multiplicam nas gerações subsequentes ou as características deletérias que desaparecem em organismos mais fracos.

Ilustração de cinco tipos de mutação cromossômica.

A sequência de um gene pode ser alterada de diversas maneiras. Mutações genéticas têm diferentes efeitos na saúde, dependendo de onde ocorrem e se alteram a função de proteínas essenciais. Estruturalmente, mutações podem ser classificadas em:

Mutações de pequena escala, como aquelas que afetam um pequeno gene em um ou poucos nucleotídeos, incluindo:

o Mutação pontual : geralmente causada por substâncias mutagênicas ou erros na replicação do DNA, há a troca de um único nucleotídeo por outro.[1] A mais comum, conhecida por transição, ocorre quando há a troca de uma purina por outra purina (A ↔ G) ou uma pirimidina por outra pirimidina (C ↔ T). Transições podem ser causadas por Ácido Nítrico, erro de pareamento entre as bases, ou mutagênicos análogos, como 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU). Um tipo de mutação pontual menos comum é a transversão, em que há a troca de uma purina por uma pirimidina, ou vice-versa (C/T ↔ A/G). Uma mutação pontual pode ser revertida por outra mutação pontual em que o nucleotídeo é mudado de volta ao seu estado original (reversão versadeira) ou por ou por uma reversão a partir de outra mutação (uma mutação complementar em outro local que resulta no retorno do gene à função anterior).[2] Mutações

pontuais que ocorrem dentro da região codificadora da proteína podem ser classificadas em três tipos, dependendo do tipo de expressão apresentado pelo códon mutado:

Mutação silenciosa : O códon codifica para o mesmo aminoácido. Mutação "Missense" : Codifica para um aminoácido diferente. Mutação sem sentido : Codifica para um códon de parada, que

interrompe a proteína antes de seu término. o Inserção : ocorre pela adição de um ou mais nucleotídeos na sequência

de DNA. Geralmente, esse tipo de mutação é causado por transposons ou erros dutante a replicação de elementos repetitivos (sequências AT, por exemplo). Insersões na região codificadora de um gene podem alterar o corte (splicing) do mRNA, ou causar mudança no quadro de leitura dos códons. Ambas alterações podem laterar significativamente o produto gênico.

o Deleção : Há a remoção de um ou mais nucleotídeos da sequência de DNA. Assim como insersões, essas mutações podem modificar o quadro de leitura do gene. Geralmente elas são irreversíveis; apesar de teoricamente a mesma sequência poder ser restaurada por inserção, elementos de transposição capazes de reverter uma deleção muito curta (com uma ou duas bases) em um dado local são muito improváveis ou mesmo inexistentes[carece de fontes?]. É importante notar que uma deleção não é o oposto exato de uma inserção. Enquanto deleções são aleatórias, inserções consistem de uma sequência específica sendo inserida em locais que não são completamente aleatórios.

Mutações de grande escala da estrutura do cromossomo, incluindo: o Amplificação (ou duplicação gênica): Criação de várias cópias de uma

região cromossômica, aumentando a dosagem dos gênes dentro dela. o Deleção de regiões cromossômicas, levando à perda dos genes

presentes nessas regiões. o Mutações cujo efeito é unir partes do DNA anteriormente separadas,

potencialmente unindo genes de tal forma que surjam genes fundidos funcionalmente distintos. (por exemplo, bcr-abl). Esse tipo de mutação inclui:

Translocação cromossômica : ocorre a troca de porções de cadeias de DNA entre cromossomos não homólogos.

Deleção do interstício: Há a deleção de um segmento de DNA de um cromossomo, agrupando, assim, genes anteriormente distantes.Por exempo, células isoladas de um astrocitoma, um tipo de tumor cerebral, têm uma deleção cromossômica que remove as sequências entre entre os genes "fundido em glioblastoma" (fig) e "receptor da tirosina kinase" (ros). O resultado da união entre esses genes é uma proteína de fusão, denominada FIG-ROS. Essa proteína tem uma atividade de kinase que causa transformação oncogênica (a transformação de células normais en cancerígenas)[carece de fontes?].

Inversão cromossômica : Ocorre a inversão da orientação de um segmento do cromossomo.

o Perda de heterozigozidade : Há a perda de um alelo por deleção ou recombinação num organismo que originalmente possuia dois alelos.

[editar] Por efeito na função Mutações de perda de função: são aquelas que resultam num produto gênico

que tem menos ou nenhuma função, em comparação ao gene não mutado. Quando o alelo perde completamente a função, (alelo nulo), denomina-se uma mutação amórfica. Fenótipos associados a essas mutações geralmente são recessivos, exceto quando o organismo é haplóide, ou quando a dosagem reduzida do gene normal não é suficiente para produzir um fenótipo normal (este fenômeno é denominado haploinsuficiência).

Mutações de ganho de função: mudam o produto gênico de forma que este ganhe uma nova função. Essas mutações geralmente tem fenótipos dominantes. Esse tipo de mutação pode ser denominado neo-mórfica.

Mutações negativas dominantes (também conhecidas por mutações neo-mórficas): Há a produção de um produto gênico alterado que age de forma antagônica ao alelo selvagem. Essas mutações levam a uma ação molecular alterada (geralmente inativa) e são caracterizadas por um fenótipo dominante ou com dominância incompleta. Em humanos, a sínrome de Marfan é um exemplo desse tipo de mutação ocorrendo de forma dominante. Nessa doença, a glicoproteína produzida pelo alelo mutante é antagônica ao produto do alelo normal.

Mutações letais: são mutações que levam à morte do organismo que a possui.

[editar] Por aspecto do fenótipo afetado Mutação morfológica: geralmente afeta a aparência externa de um organismo.

Mutações deste tipo podem mudar a altura de uma planta, ou modificar suas sementes de lisa para rugosa.

Mutação bioquímica: resulta em quebras nas rotas bioquímicas de transformação enzimática. Frequentemente, mutantes morfológicos são o resultado direto de moficações em rotas enzimáticas.

[editar] Pela herança

A grande maioria dos organismos eucarióticos, incluindo o ser humano, contém duas cópias de cada gene em seu genoma - um de origem paterna e outro materna. As mutações podem ser então classificadas quanto à forma como são herdadas nesse sistema diplóide:

Selvagem ou Homozigoto não mutado: ocorre quando nenhum dos alelos está mutado.

Mutação em heterozigoze: quando apenas um dos alelos está mutado. Mutação em homozigoze: ocorre quando tanto o alelo parental como o

maternal têm uma mutação idêntica. Mutação em heterozigoze composta: quando os alelos materno e paterno

apresentam mutações diferentes.[3]

[editar] Classe especial Mutação Condicional é uma mutação que tem fenótipo tipo selvagem (ou

menos severo) sob certas condições ambientais "permissivas" e uma fenótipo mutante sob certas condições "restritivas". Por exemplo, a mutação sensível a temperatura pode causar morte celular em altas temperatura (condição

restritiva), mas pode ter nenhuma conseqüência deletéria em baixas temperaturas (efeito permissivo).

[editar] Causas da mutação

Quanto às causas, as mutações podem ser classificadas em dois tipos principais, as mutações espontâneas e as induzidas por agêntes mutagênicos.

Mutações espontâneas a nível molecular incluem:

Tautomerismo - Uma base é modificada pelo reposicionamento de um átomo de hidrogênio.

Depurinação - Perda de uma base puríca (A ou G). Desaminação - Mudança de uma base normal para uma atípica; C → U, (que

pode ser corrigida por mecanismos de reparo do DNA), ou desaminação espontênea da 5-methilcitosina (irreparável), ou ainda A → HX (hipoxantina).

Transição- Uma purina se transforma em outra purina (A ↔ G), ou uma pirimidina se transforma em outra pirimidina(C ↔ T).

Transversão - Uma purina é trocada por uma pirimidina, e vice-versa(C/T ↔ A/G).

Benzopireno, o principal mutagênico presente nos cigarros de tabaco, em adução ao DNA.

Mutações induzidas a nível molecular podem ser causadas por:

Mutagênicos químicos o Guanidina nitrosa (NTG) o Hidroxilamina NH2OH o Bases análogas (por exemplo, BrdU) o Substâncias simples (por exemplo, ácidos) o Agentes alquilantes (por exemplo N -etil- N -nitrosoureia (ENU) ) Estes

agentes podem causar a mutação tanto de DNA em replicação como em DNA não-replicante. Entretanto, um análogo de base nitrogenada pode somente mutar o DNA quando este análogo é incorporado durante a

replicação do DNA. Cada uma das classes de mutagênicos químicos têm efeitos que podem levar a transições, transversões ou deleções.

o Agentes metilantes (por exemplo, etil-metanossulfonato (EMS)) o Hidrocarbonetos policíclicos (por exemplo, benzopirenos encontrados na

fumaça de motores de combustão) o Agentes intercalantes de DNA (por exemplo, Brometo de etídio) o DNA crosslinker (e.g. platina) o Dano oxidativo causado por espécies reativas de oxigênio

Radiação o Radiação Ultravioleta (não ionizante) excita eletróns a um nível de

energia mais elevado. As moléculas de DNA são bons absorvedores de luz ultravioleta, especialmente aquela com comprimento de onda entre 260 e 280 nm. [carece de fontes?] As bases nitrogenadas citosina e timina (A e T), são mais vulneráveis a essas excitações, que podem modificar as propriedades de pareamento de bases. A luz UV pode induzir que bases timinas adjacentes numa sequência de DNA pareiem-se entre si, formando um dímero pesado.

o Radiação ionizante

O DNA possui os chamados "hotspots", locais em que as mutações ocorrem a uma taxa até 100 vezes superior ao normal. Um "hotspot" pode ocorrer em uma base não usual, como por exemplo numa 5-metilcitosina.

As taxas de mutação também dependem da espécie do organismo. Os biólogos evolucionistas propõem teorias em que taxas de mutação aumentadas seriam benéficas em algumas situações, por permitirem uma evolução mais rápida e, consequentemente, uma adaptação acelerada a novos ambientes. Por exemplo, a exposição repetida de bactérias a antibióticos, e a seleção dos mutantes resistentes, pode resultar na seleção de bactérias que possuam um grande aumento das taxas de mutação, em comparação com a população original.

[editar] Nomenclatura

A nomenclatura de mutações especifica o tipo de mutação e as mudanças de base ou de aminoácidos.

Substituição de aminoácido - (por exemplo, D111E) A primeira letra representa o código do aminoácido presente no tipo selvagem, o número é a posição N-terminal do aminoácido, e a segunda letra representa o aminoácido presente na proteína mutada. Se a segunda letra for "X", qualquer aminoácido pode substituir o tipo selvagem.

Deleção de aminoácido - (por exemplo, ΔF508) A letra grega Δ (delta) indica uma deleção. A letra se refere ao aminoácido presente no tipo selvagem e o número é a posição N-terminal que seria ocupada pelo aminoácido perdido.

[editar] Tipos de mutação

[editar] Mutação regressiva

Mutação regressiva é uma mudança num par de nucleotídeos numa sequência de DNA que restaura a sequência original depois de uma mutação pontual e por consequência restaurando o fenótipo original.[4]

[editar] Mutação por mudança da matriz de leitura

Ver artigo principal: Mutação por mudança da matriz de leitura

Uma mutação por mudança da matriz de leitura é uma mutação causada por indels (palavra formada pela fusão de inserção + deleção) de um número de nucleotídeos diferente de três e seus múltiplos (ex.: 1, 2, 4, 5, 7, etc…) em uma determinada seqüência de DNA. Devido à fundamentação da expressão gênica ser baseada em um triplete natural de nucleotídeos (codon), a inserção ou deleção pode perturbar a matriz de leitura, isto é, um único nucleotídeo alterado modifica toda seqüência de codons a partir da mutação resultando em um produto gênico completamente diferente do original. Quanto mais inicial for a inserção ou deleção, mais alterado vai ser o produto gênico.

[editar] Mutações não-sinónimas

Ver artigo principal: Mutações não-sinónimas

Mutações não-sinónimas são tipos de mutações pontuais onde um único nucleotídeo é mudado provocando uma substituição de um aminoácido. Isto por sua vez pode fazer com que a proteína resultante se torne não-funcional. Tais mutações são responsáveis por doenças como anemia falciforme e esclerose lateral amiotrófica mediada pela superóxido dismutase(Boillée 2006, p. 39).

[editar] Mutação neutral

Ver artigo principal: Mutação neutral

Uma mutação neutral é aquela que ocorre num codão e que resulta no uso de um aminoácido diferente, mas quimicamente semelhante. É semelhante a uma mutação silenciosa, onde uma mutação no codão codifica o mesmo amino-ácido (veja a Hipótese de Wobble); por exemplo, uma mudança de AUU para AUC codifica à mesma leucina, por isso não ocorre nenhuma mudança discernível (uma mutação silenciosa).

[editar] Mutação sem sentido

Ver artigo principal: Mutação sem sentido

Uma mutação sem sentido ou nonsense é uma mutação com mudança da cadeia numa sequência de DNA que resulta num codão stop prematuro, ou num codão nonsense no mRNA transcrito, possivelmente um truncamento e muitas vezes uma proteína não-funcional.

[editar] Mutações pontuais

Ver artigo principal: Mutação pontual

Um a mutação pontual, ou substituição, é um tipo de mutação que causa a substituição de um único nucleotídeo por outro nucleotídeo. Muitas vezes o termo mutação pontual também inclui inserções ou deleções de um único par de bases (o que tem mais efeitos adversos na sintetização de proteínas porque os nucleotídeos continuam a ser lidos em tripletos, mas em molduras diferentes - chamada de mutação "frameshift".

[editar] Mutações silenciosas

Ver artigo principal: Mutação silenciosa

Mutações silenciosas são mutações do DNA que não resultam numa mudança da sequência de aminoácidos de uma proteína. Elas podem ocorrer numa região não-codificante (fora de um gene ou dentro de um intrão), ou podem ocorrer dentro de um exão de maneira a não alterar a sequência amino-acídica final. O termo mutação silenciosa é muitas vezes usado como sendo equivalente a mutação sinónima; no entanto, mutações sinónimas são uma subcategoria do primeiro, ocorrendo apenas dentro dos exões.

[editar] Mutações maléficas

Mudanças no DNA causadas por mutações podem causar erros na sequência das proteínas, criando proteínas partial ou completamente não-funcionais. Para funcionar correctamente, cada célula depende de milhares de proteínas para funcionar nos sítios certos nas alturas certas. Quando uma mutação altera uma proteína que tem um papel importante no corpo, pode resultar numa doença. Uma enfermidade causada por mutações em um ou mais genes é chamado de doença genética. Contudo, apenas uma pequena percentagem de mutações causa doenças genéticas; a maioria não tem impacto na saúde. Por exemplo, algumas mutações alteram a sequência de bases de DNA de um gene mas não mudam a função da proteína produzida por esse gene. Estudos na mosca da fruta Drosophila melanogaster sugerem que se uma mutação muda de facto uma proteína, esta mudança será provavelmente maléfica, com 70 por cento destas mutações tendo efeitos negativos e sendo as restantes neutras ou fracamente benéficas.[5]

Se uma mutação estiver presente numa célula germinal, pode dar origem a descendentes portadores dessa mutação em todas as suas células. Este é o caso de doenças hereditárias. Por outro lado, uma mutação pode ocorrer numa célula somática de um organismo. Algumas mutações podem estar presentes em todos os descendentes desta célula e certas mutações podem provocar que a célula se torne maligna, e consequentemente cause cancro.[6]

Muitas vezes, mutações génicas que poderiam provocar uma doença genética são reparadas pelo sistema celular de reparação do DNA. Cada célula tem um certo número de vias bioquímicas através do qual enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. Como o DNA pode ser danificado ou mutado de diversas maneiras, o processo de reparação do DNA é uma maneira importante do corpo se proteger de doenças.

[editar] Mutações benéficas

Uma muito pequena percentagem de todas as mutações tem na verdade um efeito positivo. Estas mutações levam a novas versões de proteínas que ajudam o organismo e futuras gerações a adaptar-se melhor a mudanças no seu ambiente. Por exemplo, uma deleção específica de 32 pares de base no CCR5 humano confere resistência ao HIV a homozigóticos e atrasa o despoletar do SIDA em heterozigóticos.[7] A mutação CCR5 é mais comum em pessoas com ascendência europeia. Uma teoria para a etiologia da relativa alta frequência do CCR5-Δ32 na população europeia é que esta confere resistência à peste bubónica que flagelou a Europa em meados do Século XIV. Pessoas que tinham esta mutação foram capazes de sobreviver à infecção; por isso, a sua frequência na população aumentou.[8] Isso pode também explicar porque esta mutação não se encontra em África, que não foi afectada pela peste bubónica. Uma teoria mais recente diz que pressão selectiva na mutação CCR5 Delta 32 foi causada pela varíola em vez da peste bubónica.[9]

Outros genes influenciam o desenvolvimento do corpo. Por exemplo, alelos diferentes na via da miostatina influenciam a força de uma pessoa, uma vez que estes genes controlam o desenvolvimento muscular.[10]

[editar] Ver também

Livro: Evolução

Livros são coleções de artigos que podem serbaixados ou impressos em conjunto.

A Wikipédia possui o

Portal de Genética

A Wikipédia possui oPortal de Evolução

Aneuploidia Antioxidante Homeobox Mutante Poliploidia Translocação Robertsoniana

Referências1. ↑ Freese, Ernst (1959). "The Difference between Spontaneous and Base-Analogue

Induced Mutations of Phage T4". Proc of NAS 45 (4): 622-633. [1] 2. ↑ Freese, Ernst (1959). "The Specific Mutagenic Effect of Base Analogues on Phage

T4". J. Mol. Biol. 1: 87-105. 3. ↑ Medterms.com

4. ↑ Ellis NA, Ciocci S, German J (2001). "Back mutation can produce phenotype reversion in Bloom syndrome somatic cells". Hum Genet 108 (2): 167-73. PMID 11281456

5. ↑ Sawyer SA, Parsch J, Zhang Z, Hartl DL (2007). "Prevalence of positive selection among nearly neutral amino acid replacements in Drosophila". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (16): 6504-10. DOI:10.1073/pnas.0701572104. PMID 17409186.

6. ↑ Ionov Y, Peinado MA, Malkhosyan S, Shibata D, Perucho M (1993). "Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis". Nature 363 (6429): 558-61. DOI:10.1038/363558a0. PMID 8505985.

7. ↑ CCR5 receptor gene and HIV infection, Antonio Pacheco.. 8. ↑ PBS:Secrets of the Dead. Case File: Mystery of the Black Death . 9. ↑ Galvani A, Slatkin M (2003). "Evaluating plague and smallpox as historical selective

pressures for the CCR5- Δ 32 HIV-resistance allele ". Proc Natl Acad Sci U S A 100 (25): 15276-9. DOI:10.1073/pnas.2435085100. PMID 14645720.

10. ↑ Huygens, W.; Thomis, M.A.I.; Peeters, M.W.; Aerssens, J.; Vlietinck, R.; Beunen, G.P. (2005). "Quantitative Trait Loci for human muscle strength: linkage analysis of myostatin pathway genes". Physiological Genomics: 00010-2005. DOI:10.1152/physiolgenomics.00010.2005.

Leroi A. 2003. Mutants: On the form, varieties & errors of the human body. 1:16-17. Harper Collins 2003

Maki H. 2002. Origins of spontaneous mutations: specificity and directionality of base-substitution, frameshift, and sequence-substitution mutageneses. Annual Review of Genetics 36:279-303.

Taggart R. Starr C. Biology The Unity and Diversity of Life: Mutated Genes and Their Protein Products. 14.4:227. Thompson Brooks/Cole 2006.

[editar] Livros online Capítulo 7, The Molecular Basis of Mutation em Modern Genetic Analysis por

Anthony J. F. Griffiths, William M. Gelbart, Jeffrey H. Miller e Richard C. Lewontin (1999) publicado por W. H. Freeman and Company ISBN 0-7167-3597-0.

Capítulo 9, Instability of the human genome: mutation and DNA repair em Human Molecular Genetics 2 por Tom Strachan e Andrew P. Read (1999) publicado por John Wiley & Sons, Inc.

Genes and Disease da Livra ria Nacional de Medicina (National Library of Medicine) fornece descrições de mutações que causam doenças humanas. Por exemplo, uma mutação comum associada com a doença de Huntington é um aumento do número de cópias dum tripleto de CGA repetidos no gene Huntingtin.

GeneReviews por Roberta A. Pagon, Editora-em-chefe é disponibilizado pela Universidade de Washington e contém descrições de doenças hereditárias escritas por peritos após revisão por pares. Por exemplo, BRCA1 and BRCA2 Hereditary Breast/Ovarian Cancer descreve mutações no BRCA1 e BRCA2 que estão associados com predisposições ao cancro.

Anomalias cromossómicas

ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS ESTRUTURAIS

Correspondem à existência de alterações na estrutura de um cromossoma, sem que isso

implique uma modificação do número total da dotação cromossómica. A sua verdadeira origem

ainda não foi determinada, mas pensa-se que são provocadas por outras rupturas

cromossómicas que não são reparadas adequadamente através dos mecanismos enzimáticos

naturais destinados a esse fim: de facto, é habitual que se produzam rup- turas dos

cromossomas, mas a acção de diversas enzimas nucleares consegue repará-las sem que se

afecte a sua estrutura e a sua função. Por vezes, produzem-se rupturas cromossómicas

espontâneas, cuja verdadeira origem não é clara, mas outras vezes as rupturas são causadas

por exposição a radiações, contacto com determinadas substâncias químicas ou até doenças

de natureza viral.

Quando as rupturas cromossómicas não são adequadamente reparadas, pode-se produzir

várias alterações. Uma das mais comuns corresponde à eliminação ou supressão, que consiste

na perda de um fragmento de cromossoma, umas vezes a parte terminal de um braço

cromossómico (eliminação terminal) e outras um fragmento intermédio (eliminação intersticial).

Em alguns casos, também podem acontecer duas rupturas, uma em cada ponta do

cromossoma, e perdem-se ambas as partes terminais, podendo unir-se ambos os extremos,

com a formação de um cromossoma circular. Outra alteração comum é a translocação, quando

ocorrem rupturas em dois cromossomas e se produz uma transferência de material entre

ambos: um cromossoma pode incorporar material do outro (translocação simples), ambos

podem trocar fragmentos (translocação recíproca) ou podem trocar braços inteiros

(translocação robertsoniana).

Os resultados destas anomalias são muito variáveis, pois dependem do tipo de célula afectada

e das repercussões provocadas. Quando é afectada uma célula somática, o defeito pode

provocar a morte da célula afectada ou uma incapacidade em replicar-se - factos que, na

prática, não têm grande importância. Se, apesar do defeito, for possível a sobrevivência e

multiplicação da célula, todas as derivadas terão a mesma anomalia, com repercussões

variáveis dependendo do tecido corporal a que pertencem e da falha funcional que apresentem,

mas sendo sempre limitadas. Mais relevantes são as consequências quando é afectada

alguma célula reprodutora, visto que nesse caso o defeito cromossómico pode ser passado à

célula ovo e, assim, estará presente em todas as células do novo ser: o resultado pode ser

incompatível com a vida, sendo este o motivo de, pelo menos, 1/3 dos abortos espontâneos, ou

então originar o desenvolvimento de defeitos embrionários, como acontece no caso de

ausência de parte do braço curto do cromossoma 4 ou do cromossoma 5 (ver caixa "Síndrome

de Wolff").

ANOMALIAS CROMOSSÓMICAS NUMÉRICAS

Correspondem a uma alteração no número total de cromossomas, seja por excesso ou por

defeito, geralmente como consequência de uma falha no mecanismo de divisão celular. Em

condições normais, no decurso da divisão celular, os cromossomas duplicam-se e logo os

pertencentes ao mesmo par se separam, de modo que cada célula filha recebe uma dotação

cromossómica idêntica à da célula mãe. Se os membros de um par de cromossomas

homólogos não se separam, uma célula filha receberá um cromossoma a mais, enquanto que a

outra receberá um cromossoma a menos. Quando isto acontece durante a meiose, nas células

precursoras dos óvulos e dos espermatozóides, os gâmetas, que em condições normais são

portadores de 23 cromossomas, terão 24 cromossomas ou apenas 22 cromossomas. E quando

um gâmeta com um cromossoma suplementar ou um cromossoma a menos se une no

momento da fecundação com um gâmeta do sexo oposto, com uma dotação cromossómica

normal, o resultado será uma célula ovo com três cromossomas homólogos, o qual se

denomina trissomia, ou ainda com um só cromossoma de um par, o que se conhece por

monossomia.

Pelos mecanismos descritos, podem originar-se diversas anomalias cromossómicas numéricas, afectando os autossomas ou os cromossomas sexuais, embora a maioria seja incompatível com a vida e origine abortos espontâneos ou provoque defeitos anatómicos de tal dimensão que provocam a morte prematura do recém-nascido. De facto, no caso dos autossomas, as monossomias são, regra geral, incompatíveis com a vida, pelo que na prática apenas surgem trissomias: a mais frequente e menos grave é a trissomia 21 (síndrome de Down), sendo menos frequentes, mas mais graves, a trissomia 13 (síndrome de Patau) e a trissomia 18 (síndrome de Edwards). Relativamente às anomalias numéricas dos cromossomas sexuais, apenas é compatível com a vida a monossomia X (síndrome de Turner), já que a monossomia Y é mortal, sendo mais comum a existência de cromossomas sexuais supranumerários, como é o caso dos homens com um ou mais cromossomas X extra (síndrome de Klinefelter) e o das mulheres com um cromossoma X a mais e dos homens com um cromossoma Y a mais. Todas estas anomalias cromossómicas numéricas são abordadas em pormenor nas próximas páginas.

INFORMAÇÕES ADICIONAIS

Síndrome de Wolff [+]

Síndrome do cromossoma X frágil [+]

Síndrome do cri-du-chat (miar do gato) [+]

Anomalias Cromossômicas Cada espécie de ser vivo apresenta um número característico de cromossomos nas suas células. Todos os cromossomos têm uma estrutura bem definida, no entanto, alterações numéricas e estruturais têm sido verificadas nos cromossomos de diferentes organismos. Essas alterações recebem o nome de anomalias cromossômicas. Tipos de Anomalias Cromossômicas As anomalias cromossômicas podem ser estruturais ou numéricas.As anomalias cromossômicas estruturais são provocadas por alterações na estrutura dos cromossomos.As anomalias cromossômicas numéricas são modificações na quantidade de cromossomos. 

 Anomalias Cromossômicas Estruturais Os principais tipos de alterações estruturais são:

 Deficiência ou deleçãoDuplicaçãoInversãoTranslocação 

 Deficiência ou deleção: é a perda de um segmento devido à quebra desse segmento do resto do cromossomo. A deficiência pode ser terminal, quando se dá nas extremidades dos cromossomos, ou intercalar, quando ocorre no meio do cromossomo. /A B/C D E F            C D E F             deficiência terminal 

A/B C D/E F             A E F                 deficiência intercalar Quando, durante a meiose, ocorre o pareamento de um cromossomo normal com um cromossomo com deficiência, observa-se um encurvamento no cromossomo normal, formando uma alça. Isso acontece para que haja possibilidade de pareamento entre genes alelos.       D E FA B C  G H I J       cromossomo normal com alçaA B C  G H I J       cromossomo com deficiência As deficiências podem provocar uma série de anomalias no indivíduo portador, dependendo do segmento cromossômico perdido. Duplicação: é a adição em um cromossomo, de um segmento proveniente do seu homólogo que sofreu uma deficiência. Portanto, para que haja duplicação em um cromossomo, faz-se necessário que tenha ocorrido deficiência no cromossomo homólogo. O cromossomo duplicado apresentará genes repetidos. A B C D E F   cromossomo normal    +     E F   segmento A B C D E F E F    cromossomo duplicado Inversão: é a troca na seqüência dos genes ao longo do cromossomo. A inversão acontece quando um segmento se quebra do cromossomo, sofre uma rotação de 180º e, em seguida, liga-se novamente ao cromossomo, alterando, dessa forma, a seqüência de genes. A inversão geralmente ocorre na prófase meiótica.  A/B C D E/F        cromossomo normal A E D C B F          cromossomo invertido Translocação: é a adição, em um cromossomo, de um segmento proveniente de um outro cromossomo que não é o seu homólogo. Na translocação ocorre deficiência em um outro cromossomo não homólogo do que recebeu o segmento. A B C D E F      cromossomo normal     W Z    segmento não homólogo A B C D E F W Z   cromossomo translocado              Algumas vezes, cromossomos não homólogos trocam segmentos entre si, determinando uma translocação recíproca. 

 Freqüência das Mutações As mutações não ocorrem tão raramente quanto parece. A freqüência delas é relativamente grande, porém, como são geralmente deletérias, os mecanismos de reparo do DNA evitam que grande parte das mutações se estabeleça. Existem vários mecanismos de reparo, como a excisão de nucleotídeos. Nesse tipo de mecanismo, uma enzima chamada exinuclease ABC cliva e remove a região onde houve a mutação. O vazio resultante é preenchido posteriormente, de forma correta, pela ação da enzima DNA-polimerase, que usa a cadeia de DNA como molde para proceder ao reparo. 

 Efeitos das alterações estruturais dos cromossomos na espécie humana. As alterações estruturais dos cromossomos podem atuar em vários níveis.

Podem impossibilitar a gametogênese, por não permitir o pareamento dos cromossomos homólogos durante a meiose.

Podem tornar inviável o embrião, promovendo, dessa forma, o abortamento. Podem provocar, no caso de ser possível o desenvolvimento do organismo, alterações no

fenótipo do indivíduo, acarretando síndromes de alterações cromossômicas. Geralmente o indivíduo portador dessas síndromes apresenta mais de um cromossomo com estrutura alterada porque, como foi visto, para que ocorram as alterações estruturais de um cromossomo, é necessário que outro também tenha sua estrutura alterada.

 Como exemplo de alterações cromossômicas estruturais temos a síndrome de cri-du-chat ou síndrome do miado do gato, provocada pela deficiência de um segmento do cromossomo 5. Nesta, os bebês apresentam o choro semelhante ao miado do gato (daí o nome da síndrome). Tais bebês apresentam microcefalia (cabeça pequena), nariz achatado (em cela) e face alargada. Apresentam também retardo mental, motor e do crescimento. Os indivíduos portadores dessa síndrome morrem nos primeiros meses de vida ou na primeira fase da infância. Outra anomalia cromossômica estrutural importante é a síndrome de duplicação-deficiência do par de cromossomos 3. Nela, o bebê apresenta o crânio em forma de cone, veias proeminentes no couro cabeludo, sobrancelhas salientes, pêlos faciais, glaucoma (endurecimento do globo ocular). Possuem também o nariz curto, orelhas implantadas abaixo da posição normal, membros e pescoço curtos e

deformações dos pés. Essa síndrome é causada pela deficiência de um segmento do cromossomo 3 e a duplicação do outro cromossomo 3, que recebeu o segmento do seu homólogo. 

 Anomalias Cromossômicas Numéricas As anomalias cromossômicas numéricas podem envolver todo o genoma (conjunto completo de cromossomos herdados como uma unidade de um progenitor), sendo denominadas euploidias, ou podem envolver cromossomos isolados, passando a ser chamadas de aneuploidias. 

 Euploidias A maioria dos organismos eucariontes é diplóide (2n). apenas os vegetais mais simples e certos insetos são haplóides (n). A euploidia é uma variação, envolvendo todo o conjunto de cromossomos de um organismo. Desse modo, pode se formar, a partir de um indivíduo normalmente diplóide, descendentes com genomas variados (n, 3n, 4n, 5n,...) Os animais que normalmente são diplóides podem produzir descendentes haplóides, devido a anomalias na gametogênese. Esses organismos são freqüentemente inviáveis e, quando conseguem sobreviver, são estéreis. Os organismos que apresentam mais de dois conjuntos de cromossomos são chamados poliplóides. Nesse grupo estão enquadrados os triplóides (3n), tetraplóides (4n), pentaplóides (5n), hexaplóides (6n), etc. Esses organismos são produzidos por alterações na gametogênese, dando origem a gametas diplóides (2n), triplóides (3n), tetraplóides (4n), etc.  A maior parte dos organismos poliplóides é composta por vegetais. Muitos desses vegetais poliplóides são mais fortes e maiores que os vegetais diplóides normais. Existem dois tipos de poliploidias

Autopoliploidia: multiplicação de cromossomos da mesma espécie. Alopoliploidia: acréscimo de cromossomos proveniente de outra espécie. A alopoliploidia é

resultante da fecundação de organismos de espécies diferentes, produzindo descendentes híbridos que, geralmente, são estéreis.

 Aneuploidias A aneuploidia é a variação que ocorre no cariótipo de um indivíduo por causa da diminuição ou acréscimo de um ou mais cromossomos. As principais formas de aneuploidias são

Nulissomia (2n – 2): falta de um par de cromossomos no cariótipo normal. Monossomia (2n – 1): falta de um cromossomo no cariótipo normal. Trissomia (2n +1): acréscimo de um cromossomo no cariótipo normal. Tetrassomia (2n +2): acréscimo de um par de cromossomos no cariótipo normal.

                                                                                                                                                                                                            Na espécie humana não ocorrem nulissomia nem tetrassomia.

  

Anomalias numéricas dos cromossomos sexuais: características epidemiológicas e genéticas das

síndromes de Turner e Klinefelter Numeric alterations of sexual chromossomes: genetic and epidemiological

traits of turner and Klinefelter syndromes

 

 

Denize Campos Cavalcanti 1 Henrique Douglas Melo Coutinho 2,3

 

1 Discente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj ;

2 Docente – Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte – Fmj 3 Docente - Universidade Regional do Cariri – Urca.

 

Local onde o trabalho foi realizado: Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte - FMJ

Endereço para contato: Henrique Douglas Melo Coutinho, Universidade federal da paraíba – UFPB, Centro de ciências exatas e da natureza – CCEN,

Departamento de biologia molecular – DBM, Laboratório de biologia molecular e ecologia – LABIME, CEP:58051-900 - e – mail hdouglas@zipmail.com.br e h-

douglas@bol.com.br

Recebido em 8 de agosto, 2005; aceito para publicação em 24 de novembro,2005.

 

 

RESUMO

As anomalias dos cromossomos sexuais resultam principalmente em aneuploidias que são classificadas como monossomias e trissomias,

observadas em diversas anormalidades como nos cariótipos 47, XXX, 47, XXY, 47, XYY ou 45, X. Estas são originadas principalmente a partir de erros da não

disjunção durante a gametogênese, onde um espermatozóide ou um óvulo leva um cromossomo sexual extra. As monossomias caracterizam-se pela perda de um ou mais cromossomos e a única compatível com a vida é a síndrome de Turner (45,X), tendo como características baixa estatura, ausência de desenvolvimento sexual e vários defeitos somáticos. Já as

trissomias têm como principal fator etiológico uma idade materna avançada e o aumento do número de cromossomos sexuais extras sendo a severidade da

doença aumentada proporcional ao número de cromossomos extras como acontece nas síndromes 47,XXX, 48,XXXX, 49,XXXXX. A mais comum das

trissomias é a síndrome de Klinefelter, que afeta 1:1000 homens, resultando em falhas dos testículos, deficiência de andrógenos e prejuízos na

espermatogênese. O tratamento e o diagnóstico precoce é de grande importância para melhorar as condições de vida desses pacientes que,

geralmente, apresentam distúrbios psicológicos, com baixa da auto-estima. O aconselhamento genético nessas condições é desprezível.

Palavras-chave: cromossomos sexuais, trissomia, monossomia, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter.

 

ABSTRACT

The anomalies in the sexual chromosomes are mainly aneuploidy, being classified as monosomy and trisomy, resulting in several abnormalities as observed in the karyotipes 47,XXX, 47,XXY, 47, XYY, or 45, X. These are

originated from misdisjunctions during the gametogenesis, where a spermatozoid or an ovum takes an abnormal number of chromosomes. The

monosomy is characterized for the loss of one or more chromosomes, and the only one with possibilities of life is the Turner's syndrome (45,X), characterized

for low stature, lack of sexual development and several somatic defects. The trisomy has the advanced maternal age as the main etiological factor with increase in the number of extrasexual chromosomes, being the severity of

these diseases proportional of extra chromosomes number, as happens in the syndromes 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX. The most common sexual trisomy it is the Klinefelter's syndrome, with frequency of 1:1000 men, resulting in flaws

of the testicles, deficiency of androgenic synthesis and damage in the espermatogenesis. The treatment and the previous diagnosis has a high

importance to improve the life conditions of those patient, who usually present psychological disturbances, with drop of the self-esteem. The genetic

couseling in those conditions is despicable.

Keywords: sexual chromossomoes, trisomy, monosomy, Turner's syndrome, Klinefelter's syndrome.

 

 

INTRODUÇÃO

Anormalidades dos cromossomos ocorrem com freqüência surpreendente em humanos. Das diferentes classes de anormalidades, a aneuploidia que

significa a perda ou ganho de um cromossomo inteiro; isso é monossomia ou trissomia é sem dúvida a mais comum e clinicamente a mais importante. Ela ocorre em 5% de todas as gravidezes clinicamente reconhecidas e uma taxa

até mais alta é indicada pela análise citogenética direta dos gametas humanos. 1

A adição de um cromossomo X ou Y em mulheres ou homens normais resultam nos cariótipos 47, XXX, 48, XXXX, 49, XXXXX, 47, XXY, 47XYY, ou 45, X. Estas anormalidades dos cromossomos sexuais são relativamente comuns acontecendo em pelo menos 1: 400 nascimentos. 2,3 Das monossomias dos cromossomos sexuais, a única compatível com a vida está a 45, X, condição

que causa síndrome de Turner, sendo menos freqüente que as trissomias, pois ocorrem em 4 % de todas as gravidezes clinicamente reconhecidas, sendo a

mais comum a 47, XXY. 4

O propósito deste artigo é resumir o conhecimento atual sobre a as condições supracitadas enfocando especialmente a origem, aspectos genéticos e

clínicos.

 

Síndrome de Turner

A síndrome de Turner (ST) descrita na década de 40, é característica do sexo feminino e ocorre numa proporção de 1:2500 a 1:5000 nascimentos vivos. 5 É caracterizada citogeneticamente pela presença de um cromossomo X normal

e perda total ou parcial do segundo cromossomo sexual. 6 Geneticamente mulheres com síndrome de Turner são diagnosticadas com um dos seguintes

cariótipos: 45, X (mais freqüente) ou 45, X/46, XX com o segundo cromossomo X anomal, 45,X/46,XX mosaico ou 46,XX com o segundo cromossomo X

anormal. 7

Os diversos sinais dismórficos e condições mórbidas associadas que podem

ser encontrados nas portadoras da ST são o distúrbio do crescimento esquelético, as anomalias das células germinativas (hipogonadismo primário e

esterilidade), a obstrução linfática (higroma cístico, anomalias cardiovasculares), entre outros. 6 Está associada a diversas morbidades, que

podem ser conseqüentes às anomalias congênitas, às doenças mais prevalentes, à falta de tratamento ou ao próprio tratamento e ao

envelhecimento. 5 Ao nascimento, crianças com esta síndrome em geral têm edema no dorso do pé, um sinal de diagnóstico útil. 8

As anomalias congênitas mais prevalentes são os estigmas diversos (palato em ogiva, cúbito valgo, epicanto e outros). As doenças cardíacas

(principalmente as lesões do “coração esquerdo”) e as renais (duplicidade do sistema coletor, rotação dos rins), ocorrem em cerca de 40% das pacientes. É descrita também uma alta incidência de outras doenças, como otite média,

hipertensão, resistência insulínica, hipercolesterolemia, endocardite e doenças autoimunes, entre elas o hipotireoidismo, doença celíaca e o vitiligo. O

hipogonadismo levaria ao envelhecimento precoce, osteoporose e risco de doença cardiovascular provocada pela falta da proteção estrogênica, a baixa estatura e a má qualidade de vida, mas são poucos os relatos do envelhecer

na ST. Em estudo recente, Gravholt sugeriu ocorrer uma diminuição do tempo de vida da ST conseqüente à maior incidência de doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes e fraturas, embora os riscos aumentados de fraturas

seriam semelhantes para qualquer faixa etária. 5

Dois aspectos particulares lhe conferem grande importância clínica: a sua elevada incidência, e a curiosa condição de ser a primeira desordem

cromossômica com tratamento hormonal eficaz, melhorando substancialmente a qualidade de vida dos portadores. 9

 

Densidade mineral óssea e a síndrome de Turner

O pico de formação óssea está sob a influência de diversos fatores, como herança genética, sexo, raça, atividade endócrina (fatores endógenos), nutrição e atividade física (fatores exógenos). Esse período de ápice de

aquisição de massa óssea representa a chave determinante para a saúde do osso no decorrer da vida. Aproximadamente 60% do risco de osteoporose

pode ser explicado pela quantidade de osso mineral ineficazmente adquirida no início da vida adulta, o que representa um risco importante para o

desenvolvimento de osteoporose. Mulheres que apresentam conteúdo ósseo baixo por hipoestrogenismo na puberdade apresentam risco

proporcionalmente elevado de osteoporose e fratura óssea. 6

Desde as primeiras descrições sobre a ST, a osteoporose tem sido relatada como um achado inerente a essa patologia, devido à deficiência estrogênica

conseqüente à falência ovariana, semelhante às mulheres pós-menopausadas, e/ou a um defeito ósseo intrínseco, semelhante às outras anormalidades

ósseas encontradas nessa condição, ligadas à displasia esquelética. 6

A medida da DMO representa um dos melhores parâmetros para avaliação das condições ósseas, apresentando alto valor preditivo para a existência de

osteoporose. Trata-se de modelo interessante para avaliação da massa óssea. Dentre os métodos mais utilizados para a avaliação da DMO destaca-se o

densitômetro duo-energético ou de dupla absorção (DEXA - Dual Energy X-Ray Absorptiometry ), que tem mostrado maior precisão com a utilização de menor

dose de irradiação quando comparado aos demais métodos disponíveis. 6

Além da densidade mineral óssea (DMO), outros fatores contribuem para o risco de fratura óssea, entre eles a idade, a geometria e tamanho do

esqueleto, a arquitetura e o turnover ósseo e o risco de queda.O preciso envolvimento da DMO no risco de fratura ainda permanece em discussão em diversas situações clínicas, entre elas a ST. No entanto, estudos com ST têm

mostrado um risco aumentado de fratura de punho em pacientes pré-puberais e DMO normal, assim como fraturas de membros superiores, colo do fêmur e

vertebrais em pacientes acima dos 45 anos de idade e DMO alterada. 6

O tratamento da osteoporose consiste em reposição com estrogênio, mas o momento em que deve ser iniciada essa reposição ainda é assunto em

debate, e os argumentos favoráveis sugerem que uma reposição precoce seria de utilidade na constituição de uma massa óssea mais saudável e

possibilitaria uma otimização na aquisição do pico de massa óssea. Por outro lado, outros estudos indicam que a utilização precoce de microdoses de estrogênio poderia prejudicar a estatura final alcançada com o uso de

hormônio de crescimento. 9

Falências ovarianas na síndrome de Turner

Em mulheres, a fertilidade é o resultado de uma série de eventos moleculares complexos que se inicia na vida intrauterina, com a diferenciação ovariana e a formação dos folículos primordiais, e continua depois do nascimento, por um

processo molecular e plástico, altamente coordenado e sincronizado. A falência ovariana é um quadro clínico abrangente que afeta os aspectos

endócrinos e germinativos gonadais. Do ponto de vista endócrino, é caracterizada pelo hipogonadismo hipergonadotrófico e, do ponto de vista reprodutivo, pela perda da fertilidade. A proliferação da ovogônia ocorre somente no período pré-natal e após a puberdade um “pool” de ovócitos completam sua diferenciação a cada ciclo menstrual. Apesar da idade da menarca estar decrescendo neste século, a da menopausa, por sua vez,

permanece invariável em relação ao tempo. 10

 

Folículos primordiais e maturação folicular

A foliculogênese inicia-se através de fatores intraovarianos e extraovarianos. Em conseqüência disso, mutações em genes responsáveis por essa etapa do desenvolvimento gonadal podem afetar os múltiplos componentes ao longo

dessa via, levando à falência ovariana e infertilidade. A interrupção do desenvolvimento de células germinativas pode estar associada à falência

ovariana completa em decorrência da atresia folicular acelerada que ocorre depois da vigésima semana de gestação.É possível, porém, o

desenvolvimento gonadal incompleto sem folículos, em mulheres com cariótipo normal (46, XX). É o que ocorre na “ disgenesia gonadal pura ” (DGP 46, XX). Nessa condição, a produção dos hormônios sexuais à puberdade fica

prejudicada, resultando em infantilismo sexual e amenorréia primária. 10

Um número decrescente de células germinativas está associado à “ falência ovariana parcial” , cujo quadro clínico de hipogonadismo instala-se com amenorréia secundária, apresentando elevados níveis de gonadotrofinas

hipofisárias em mulheres com menos de 40 anos de idade. Esses casos são denominados de “ falência ovariana prematura ” (FOP), desordem que pode

ocorrer em 1% das mulheres. A disgenesia gonadal pura 46,XX (DGP) e a

falência ovariana prematura (FOP) podem fazer parte de um espectro dentro das falências ovarianas com diferentes manifestações clínicas decorrentes de

processos etiopatogênicos semelhantes. 10

A disfunção ovariana pode ser causada por diminuição do número inicial de folículos primordiais, atresia, apoptose acelerada dos folículos, alterações nos mecanismos de recrutamento do folículo dominante ou, ainda, interrupção do

processo de maturação folicular. Diferentes mecanismos genéticos são pertinentes a esses processos, incluindo rearranjos do cromossomo X,

mutações de genes autossômicos, genes ligados ao X e no DNA mitocondrial, como também a determinantes poligênicos e multifatoriais. 10

 

Cromossomo X e falência ovariana

Múltiplas alterações no cromossomo X estão relacionadas à fertilidade e à duração do período reprodutivo das mulheres. Dois segmentos no braço longo

do cromossomo X (Xq) são definidos como contendo loci para a falência ovariana: FOP1 (Falência ovariana prematura 1) que compreende Xq26- qter, e FOP2 (Falência ovariana prematura 2) Xq13.3-Xq22. Parece que deleções distais que afetem o segmento cromossômico FOP1 resultam em falência ovariana entre 24 e 29 anos, enquanto que mutações em FOP2 causam

disfunção ovariana mais precocemente, entre 16 e 21 anos. 10

A ausência completa de um dos cromossomos X, como no caso da Síndrome de Turner, resulta em disgenesia ovariana e sinais clínicos típicos, que incluem

a baixa estatura. A disfunção ovariana na Síndrome de Turner pode ser resultado da perda da dosagem diplóide de um ou mais genes vitais para o desenvolvimento gonadal, estando ambos os alelos normalmente ativos na ovogênese. A haploinsuficiência de genes como causa de falência ovariana

prematura explicaria porque deleções e translocações que causam interrupções de genes no cromossomo X afetam a função ovariana. 10

 

O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 1

Quando o segmento cromossômico FOP1 é afetado, a disfunção ovariana decorre de alteração no gene responsável pela “ síndrome do cromossomo X frágil” . A Síndrome do X frágil é uma causa comum de retardo mental devido à expansão acima de 200 cópias da repetição CGG no primeiro exon do gene

FMR1, mapeado em Xq27.3, o que provoca o silenciamento desse gene. Pesquisas recentes relataram que mulheres com expansão intermediária,

entre 50 e 200 repetições (denominada de “ pré-mutação ”) e que não têm retardo mental apresentam maior incidência de falência ovariana prematura.

O papel do gene FMR1 na função ovariana permanece, entretanto, desconhecido. 10

Ainda no segmento FOP1, o gene QM da proteína ribossomal L10 (RPL10) mapeado na banda Xq28, é um gene recém identificado que foi originalmente

classificado como sendo um supressor de tumor. Essa proteína pertence a uma classe de proteínas regulatórias de transcrição altamente conservada na

evolução dos eucariotos, sendo expressa em diversos tecidos. O gene QM pertence a uma família poligênica com representantes em outros

cromossomos e pode estar envolvido em processos pós-transcricionais que

são essenciais para a diferenciação de tecidos específicos durante a embriogênese. A localização do gene QM em Xq28, sua expressão e funções, faz dele um gene candidato à disgenesia gonadal ligada ao cromossomo X. 10

Há forte evidência em Drosophila e indicação em humanos de que deficiências de proteínas ribossomais podem levar a um fenótipo anormal. Em Drosophila , o fenótipo denominado Minute se caracteriza por corpo reduzido e infertilidade resultante de deficiência de genes de proteínas ribossomais espalhados pelo

genoma.Os autores sugerem que esse fenótipo na Drosophila seja o equivalente ao fenótipo humano da síndrome de Turner. Outro gene de

proteína ribossomal, o RPS4, mapeado no cromossomo X, quando deficiente, é candidato a determinar certas características da síndrome de Turner. 10

 

O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 2

No segmento cromossômico FOP2, onze translocações presentes em pacientes com falência ovariana prematura foram mapeadas numa região de 15Mb em

Xq21. Esses pesquisadores concluíram que pelo menos oito genes nessa região cromossômica possam estar relacionados à falência ovariana

prematura. O único gene candidato mapeado no segmento Xq13 a Xq26 é o gene homólogo humano ao diaphanous da Drosophila melanogaster (DIAPH2), localizado em Xq22. Foram identificadas deleções no último exon na região 3' do gene DIA em uma família portadora de falência ovariana prematura. Este gene, quando se apresenta mutado, afeta a espermatogênese e a ovogênese em Drosophila . A proteína DIA é o primeiro membro da família de proteínas do crescimento FH1/FH2. Membros dessa família de proteínas participam da

reorganização do citoesqueleto e de outros processos morfogenéticos mediados pela actina, que são requeridos nas etapas iniciais do

desenvolvimento gonadal. Também foram identificadas transcritos do gene DIA no ovário humano adulto e também em ovários de fetos de ratos,

confirmando o seu papel na ovogênese e possivelmente nos estágios mais tardios do desenvolvimento do ovócito. A análise de mutações do gene DIAPH2 em pacientes portadores de falência ovariana prematura pode

esclarecer o seu papel na gênese da insuficiência gonadal, tendo em vista que a disgenesia gonadal pura, 46XX e a falência ovariana prematura podem ser

diferentes manifestações de processos etiológicos semelhantes. 10

 

Genética

Pacientes mosaicos com estrutura do cromossomo X anormal, normalmente tem o fenótipo clássico da síndrome de Turner. Aproximadamente 20% dos

pacientes mosaicos têm um cromossomo sexual marcado que normalmente é um cromossomo X mas em aproximadamente 6% dos casos a segunda linhagem celular contém uma estrutura anormal do cromossomo Y. A

presença de material Y-derivado em pacientes com fenótipo de Turner é correlatada com um risco alto de gonadoblastoma em desenvolvimento e disgerminoma. Postulou-se que gene do gonadoblastoma, GBY, não tem

contudo sido identificado mas fica provavelmente situado perto do centrome do cromossomo Y. Recentemente, TSPY, um gene de multi-cópias localizado

principalmente na região crítica do GBY com várias cópias homólogas em intervalos de proximadamente 4 e 5 no braço longo, emergiu como provável

candidato para GBY. 11

Alguns pacientes exibem retardo mental e dismorfismo que não é característica típica dessa síndrome.O fenótipo severo tem sido atribuído ao

fato de os pequenos ou minúsculos cromossomos X em anel não terem o centro de inativação do X e não expressarem o gene XIST na região Xq13.

8,11 A descoberta de um X em anel em um diagnóstico pré-natal pode levar a uma grande incerteza e são indicados estudos de expressão de XIST. Grandes

anéis contendo o centro de inativação do X e expressando XIST seriam preditivos de um fenótipo da síndrome de Turner.Um pequeno anel sem XIST,

ou não o expressando seria preditivo de um fenótipo muito mais grave. 11

 

Análise molecular e citogenética

PCR-PRINS-FISH

A identificação de seqüências específicas dos cromossomos X e Y tem grande importante na correlação entre o fenótipo e o cariótipo da síndrome e para um

aconselhando genético adequado. 11

A determinação da origem de material cromossômico que não pode ser identificado através de técnicas convencionais permanece uma das

dificuldades principais na citogenética clínica.A introdução de metodologias moleculares, como hibridação in situ com fluorescência (FISH) provou ser uma

das técnicas mais eficazes para determinação da origem dos cromossomos marcados 12 principalmente para casos de mosaicos, PRINS, e reação de

cadeia de polimerase (PCR) tem provado uma habilidade para identificação da origem de cromossomos marcados na síndrome de Turner. 11

Diagnóstico

O diagnóstico pré-natal da síndrome de Turner pode ser feito através da ultra-sonografia, observando a presença geralmente de um higroma cístico.Quando

em crianças, o diagnóstico pode ser realizado logo após o nascimento pela presença de edema no dorso dos pés. 8

Na fase adulta além do diagnóstico clínico, o laboratorial também tem grande importância na detecção dessa síndrome, e é feito através da cariotipagem de

células sanguíneas. 8

Tratamento

Antes da puberdade, deve-se instituir o tratamento de reposição com estrogênio para provocar maturação das mamas, grandes lábios, vagina, útero e trompas de Falópio. Os índices de crescimento linear e maturação óssea são

aproximadamente dobrados durante o primeiro ano de tratamento com estradiol, porém a altura definitiva dos pacientes raramente se aproxima da prevista. O tratamento com hormônio do crescimento acelera o crescimento,

porém não está estabelecido se tal tratamento tem algum efeito sobre a altura final. 13

Na idade adulta, muitas pacientes com a síndrome de Turner se aflingem por sua infertiidade e baixa estatura. Embora a terapia com estrogênios possa

levar ao desenvolvimento dos órgãos genitais internos e externos, caracteres

sexuais secundários e menstruações, não corrige a infertilidade, que é uma característica quase constante, resultado da atresia das células germinativas

iniciais. 14

Tumores gonadais são raros nas pacientes 45,X, porém têm ocorrido em várias pacientes com mosaicismo envolvendo o cromossoma Y;

consequentemente, as gônadas estriadas devem ser removidas de qualquer paciente com evidência de virilização ou uma linha celular contendo Y. 14

 

Síndrome de Klinefelter

A Síndrome de Klinefelter (SK) é a mais comum desordem dos cromossomos sexuais que afeta 1 entre 1000 homens 1 e resulta em falha nos testículos,

deficiência de andrógenos, e danos na espermatogênese. Foi descrito primeiro em 1942 quando Klinefelter juntamente com outros, descreveu 15 uma coorte de nove homens com ginecomastia, ausência de esperma, hipogonadismo e concentrações aumentadas de FSH, quando comparadas com aquelas vistas

em homens castrados. 16 Eles acreditavam que o hipogonadismo surgiu principalmente do fracasso das células de Sertoli dos testículos, o local da

spermatogênese, ao passo que a distribuição apropriada dos cabelos pubianos e axilares indicava função relativamente normal das células de Leydig que

produzem testosterona, 15 e que as concentrações substancialmente aumentadas de FSH fossem causadas por baixos ou níveis ausentes de um possível hormônio testicular secundário diferente da testosterona.Com isso,

postulou-se que este 16 regulava o nível de gonadotrofinas por feedback negativo e que eles rotulavam ou inibiam o hormônio X. 15

Sobre a causa da síndrome, eles tinham menos certeza. Eles observaram inflamação e infecção testicular, além da obstrução dos ductos deferentes nos

homens, e notaram que as lesões avistadas através da biópsia dos túbulos seminíferos não afetavam a histologia das células de Leydig, o interstício do testículo e o epidídimo. E notaram que o tratamento com testosterona não

melhorou a ginecomastia e a infertilidade. 16

Em 1949, Barr e Bertram descobriram uma densa massa de cromatina, chamada tempos depois de cromatina sexual ou Corpúsculo de Barr, nos

núcleos de células nervosas de gatos do sexo feminino, mas não nas de gatos do sexo masculino. A descoberta que os Corpúsculos de Barr estão presentes

nos núcleos de células somáticas femininas, mas não no tecido humano masculino conduziu ao uso células manchadas da mucosa bucal , para saber

se a genética do sexo de uma criança era determinada pela presença ou ausência do Corpúsculo de Barr (presença indica sexo feminino). Em 1956, dois grupos de investigadores descreveram sete pacientes com SK usando resultados de sujeiras bucais que demonstrava o Corpúsculo de Barr. Em

1959, a descoberta que um paciente com SK teve 47 cromossomos, inclusive um cromossomo de X extra (o cariótipo de 47,XXY), estabeleceu que o Corpúsculo de Barr visto na SK representa um cromossomo X adicional.

Estudos subseqüentes mostraram outras aberrações do cromossomo X na SK, incluindo 48, XXXY e mosaicismo, nos quais a primeira linhagem celular

normal de um homem tem o componente XY enquanto outra é XXY ou alguma outra variante. O Corpúsculo de Barr pode não ser detectado em resultados de sujeiras bucais no mosaicismo, desde que as células da mucosa bucal sejam

do tipo normal XY, ao passo que os cromossomos X extras só podem ser detectados nos testículos ou nas células sanguíneas periféricas. 15

Os componentes constantes da desordem persistem nas descrições de Klinefelter e outros, mas em contraste com a hipótese dos mesmos, células de Leydig são hipofuncionais, embora os níveis de testosterona podem estar na gama normal, e os pacientes exibem graus diversos de virilidade.A hipótese

deles estava correta, porém, sobre a presença de um segundo hormônio testicular. 15

 

Etiologia/Genética

A presença de um cromossomo X extra é considerada o fator etiológico fundamental da SK.Este é normalmente adquirido por um erro de não-

disjunção durante a gametogênese onde um espermatozóide (53%) ou um óvulo (44%) leva um cromossomo X extra além do único cromossomo do sexo

normal. Também pode resultar de um erro na divisão durante a mitose no zigoto. 15,16 Um estudo que usa sondas de DNA achou que a não-disjunção

paternal respondia por 53.2% de casos, erros na meiose I materna por 34.4%, erros na meiose II materna por 9.3%, e erros na mitose pós-zigótica por só

3.2%. Havia uma correlação positiva somente entre idade materna e erros na meiose, sendo o risco de uma mulher abaixo de 25 anos ser de 3%, 36 anos, de 10% e 42 anos, maior que 33% de chances de ter um filho com trissomia. Aqueles erros na gametogênese materna e paterna eram quase igualmente

responsáveis para causar o cariótipo 47, XXY contrastando com a maioria dos casos de aneuploidia de autossomos (ex: trissomia do 21) na qual a meiose materna é responsável pela grande dos erros. Isto pode ter relevância no

aconselhando genético, porque na maioria dos exemplos, não há nenhuma evidência para sugerir que o processo de não-disjunção cromossômica é mais

hábil para se repetir em uma família particular, o que seria provável para acontecer na população geral. 15

 

Mitose Pós-zigótica

Um mecanismo de não-disjunção do cromossomo X maternal resultante de erro mitótico próxima à divisão celular do concepto. Essa classe de erros

maternos aparenta ser mais comum para o cromossomo X do que nas trissomias autossômicas, sendo associado significativamente com o aumento

da idade materna. 1

 

Erro na Meiose I nulitransicional materna

São as mais comuns, se deve na maioria dos casos da não transição do cromossomo X materno, do não cruzamento de

homólogos.Conseqüentemente a ausência completa da recombinação explica uma proporção significativa do cromossomo X materno na trissomia. 1

 

Erro na Meiose I transicional materna

São as menos comuns, ocorrendo recombinação aparentemente normal com

nenhuma mudança no mapa dos cromossomos e sem significante mudança no padrão normal da recombinação. Essa classe está mais relacionada com o aumento da idade materna quando comparada com grupos controles e a

classe de meiose I nulitransicional. 1

 

Erro na Meiose II materna

O terceiro mecanismo de não disjunção do cromossomo X ocorre durante a meiose II. Para essa classe, a recombinação está normal e aparece

independente dos eventos na MI. Não há associação com o aumento da idade materna, distinguindo-se as trissomias autossominais do cromossomo X da

não-disjunção maternal na MII. 1

 

Erro na meiose I nulitransicional paterna

Essa classe de erro não-disjuncional está associada com a completa ausência de recombinação entre os cromossomos X e Y no PAR 1 e aparenta ser a

principal causa de não-disjunção XY. Uma completa ausência de pareamento nas células humanas causa infertilidade com encarceramento no

desenvolvimento das células germinativas. Algumas deleções existentes no PAR 1 pode reduzir a homologia existente entre X/Y e pode ter um efeito

adverso no pareamento ou na recombinação, explicando uma série de casos de não-disjunção cromossomial paterna. 1

 

Erro na meiose I transicional paterna

Menos comum do que o erro na meiose I nulitransicional, geralmente está associada com o cruzamento do cromossomo já pareado. Ele aparenta está

bem distribuído por toda extensão do PAR 1. 1

 

Fisiopatologia

Síndrome de Klinefelter é uma forma de fracasso testicular primário, com níveis de gonadotropinas elevados que surgem da falta de inibição da

glândula pituitária. Embora a função endócrina dos testículos possa ser diminuída já em vida fetal, com níveis de testosterona no sangue do cordão

umbilical de crianças com XXY que é mais baixo que os indivíduos controles, a função da glândula pituitária pós-natal em pacientes com SK é notavelmente

normal até puberdade. Estudos de meninos pré-púberes com um cromossomo X extra não revelou nenhuma diferença de controles pré-púberes em relação a

níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), e testosterona ou em relação a respostas dos hormônios liberador de

gonadotropinas. Nas idades de 12 a 14 anos, notou-se elevados níveis de FSH e LH e um desvio dos níveis de testosterona para baixo do normal. 1

A biópsia testicular de crianças com esta desordem revelou somente número reduzido de células germinativas; depois do começo de puberdade, porém, a

patologia muda as características da SK como transparência e fibrose dos túbulos seminíferos, levando ao aparecimento de pequenos e encolhidos testículos, e azoospermia. Esta perda da função túbulos seminíferos e das

células de Sertoli resultada em uma diminuição marcada dos níveis do inibidor B, presumivelmente o regulador de hormônio dos níveis de FSH. 15,16 . Em assuntos de homens normais, a secreção pulsátil de LH estimula a síntese e secreção de testosterona que em troca inibe o LH pituitário e a secreção de FSH. A presença de níveis aumentados de LH no soro, apesar de níveis de testosterona abaixo do normal indica que os pacientes com SK têm uma

alteração hipotalâmica-pituitária-gonadal. 15

A patogênese da ginecomastia nos pacientes com SK ainda é obscura. Os níveis séricos elevados de estradiol no soro desses pacientes parecem ser

derivados do aumento da conversão periférica de testosterona e estradiol e uma diminuição da taxa de liberação. 15

 

Manifestações clínicas

Quando acontece de células de Leydig fracassarem antes da puberdade, níveis de testosterona são baixos, as mudanças normais da puberdade não se desenvolvem, e as características óbvias de eunucoidismo estão presentes. Características de deficiência de andrógeno incluem eunucos com pernas

anormalmente longas e palmo de braço maior que altura; escassez ou ausência de pêlos faciais, axilares e pubianos, ou cabelo do corpo; massa muscular diminuída, com uma distribuição feminina de tecido gorduroso,

inclusive ginecomastia , testículos e pênis pequenos. Em muitos pacientes com SK do tipo clássica, os níveis de testosterona podem estar na gama normal ou abaixo do normal. Os níveis totais de testosterona podem ser falsamente altos; os níveis no soro da testosterona ligada a globulina em pacientes com SK é elevada, e níveis de testosterona livres, que podes informar precisamente o estado de andrógenos na SK é baixo. Níveis de

gonadotropinas no soro (particularmente FSH) é uniformemente elevado na SK. Há uma variabilidade larga em expressão clínica, relacionado a

cronometragem e a quantia de deficiência de andrógeno. 15,17

As características constantes da desordem são testículos pequenos e ausência de espermatogênese, diminuição de cabelos faciais e pubianos de pele

diminuída, ginecomastia, e baixos níveis de testosterona. Os testículos são reduzidos, normalmente são menores que 2 cm de comprimento, 1 cm de

largura, e 4 ml de volume em adultos, comparados com os valores normais de 4 cm , 2.5 cm , e pelo menos 15 ml, respectivamente. Além disso, os testículos

são tipicamente mais firme que o normal devido a fibrose dos túbulos seminíferos. 15

Indivíduos mosaicos têm uma diversidade até mais larga de resultados, especialmente nas características histológicas observadas através de biópsias dos testículos.Amostras de homens com genótipo de XY/XXY revelam que 14% a 61% dos túbulos seminíferos deles continham espermátides amadurecendo,

o que explica os casos raros de fertilidade nestes pacientes. 15

O esqueleto de eunucóides freqüentemente presente na SK consiste em um aumento do palmo de braço que excede o comprimento do corpo por dos 2 cm ou mais, e uma altura sobre-normal, normalmente maior que 1,84 cm e principalmente atribuível a pernas anormalmente longas.Este aumento do comprimento surgiu não só devido ao retardo no fechamento das epífises

devido a deficiência de andrógeno, mas por causa também de uma diferença fundamental na taxa de crescimento causada pela presença do cromossomo

de X adicional. A deficiência de testosterona, porém, contribui para anormalidades nas proporções do corpo, como nos eunucóides. Semelhantes

características do esqueleto acontecem em outras desordens onde há insuficiência de andrógeno antes de puberdade. 15

 

Doenças associadas:

Câncer:

Carcinoma de mama é raro em homens; sua incidência na maioria das populações é menos de 1 caso por 100 000 homens por ano. Porém, é pelo

menos 20 vezes mais comum em pacientes com SK que responde por aproximadamente 4% de todos os casos.Embora alguns autores não acharam uma relação entre o SK e o câncer de mama nos homens, devido a amostra estudada ter sido muito pequena, a incidência esperada de câncer de mama

na SK aproximadamente 1 caso para cada 5000 homens. Quase todos pacientes com o SK e câncer de mama têm ginecomastia que pode ser

considerado como um fator que predispõe câncer. 15

Células tumorais germinativas, extra gonadais, também aparecem com freqüência aumentada na SK. O paciente típico é 15 a 30 anos de idade e tem metástase normalmente com envolvimento no mediastino. Estes neoplasmas

provavelmente surgem da migração incompleta das células germinativas primordiais do endoderma. A persistência de níveis elevados de

gonadotropinas na SK pode contribuir para transformação maligna destas células. Até em extensas metástases esses tumores são potencialmente

curáveis com quimioterapia. 15

 

Doenças auto-imunes

As principais doenças autoimunes associadas com a SK são: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e síndrome de Sjögren. 15

A prevalência das doenças autoimunes, incluindo o LES, pode ser maior nos pacientes com SK, que apresentam maiores concentrações sangüíneas de

estrogênio e menor relação testosterona/estradiol. A estimulação crônica com estrogênios, a diminuição da produção de testosterona, o aumento de

anticorpos autoimunes em pacientes com aberrações cromossômicas e a presença de LES em parentes de primeiro grau têm sido implicados como

fatores da patogênese do LES. 18

A reposição androgênica em homens com SK e LES está freqüentemente associada com a resolução dos sintomas reumáticos, mas há contradições sobre a resolução das anormalidades imunológicas. As muitas associações

entre baixos níveis de androgênios e autoimunidade em homens sugerem que o androgênio tenha um potencial terapêutico. 18

Em conclusão, nesta rara associação de SK e LES, a alteração da relação testosterona:estrogênio resultaria, hipoteticamente, na perda do “fator

proteção” dos andrógenos ou na predominância da atividade estrogênica

como facilitadora da atividade do LES, mediada por modificações sobre as diferentes populações linfocitárias, citocinas e anticorpos envolvidos. 18

O papel dos esteróides sexuais, tanto clínico como imunológico na associação do SK e LES, ainda está para ser elucidado por uma análise sistemática mais

detalhada da literatura ou por estudos prospectivos a longo prazo. 18

 

Doenças psiquiátricas

A prevalência de SK em homens em instituições mentais e penais é aproximadamente 1%, 5 vezes mais alto que na população geral que conduziu

à convicção que os pacientes com KS são mentalmente subnormais e propensos a comportamento criminal. Amplos estudos refutaram estas

impressões, mas eles demonstraram uma freqüência mais alta de inaptidões e um pobre controle de impulso, resultados que podem explicar a taxa

aumentada de encarceramento. 15 Embora muitos pacientes com KS têm sobre-média ou inteligência superior, o baixo desempenho escolar é comum, com reduções de Q.I. verbais, fala atrasada e aquisição de idioma e memória à curto prazo diminuída. 15,19 Nestes há uma incidência mais alta de dislexia

e déficit de atenção. 15 Estas dificuldades intelectuais parecem derivar do cromossomo X extra, e, realmente, pacientes com variantes de SK que possuem mais cromossomos X (ex: 48,XXXY; 49,XXXXY) tenha maior

incidência de retardamento mental. 15,19,20

Desordens psiquiátricas que variam de ansiedade e neuroses à psicose, e depressão são comuns na SK. Os adolescentes com KS se consideram mais

sensíveis, introspectivo, apreensivo, e inseguro. Eles também apresentam um menor interesse sexual pelas meninas. A combinação de características físicas

femininas, coordenação motora pobre, dificuldades na fala e memória, não valorização do auto-estima, aumento da ansiedade, provavelmente promove

insegurança. 15,19 O tratamento com reposição de testosterona faz avançar o desenvolvimento das características sexuais secundárias e altera a

identificação do gênero e comportamento; além disso, pode ter efeitos independentes em promover auto-estima. 15

 

Osteoporose

Deficiência de andrógeno é um fator de risco importante para osteoporose em homens, e a terapia de reposição com testosterona melhora a mineralização do osso e a formação de osteóides, em parte pela conversão de testosterona

para estradiol que é quem previne o desarranjo de osso.Comparados com controles, 25% ou mais de pacientes com SK têm diminuições na densidade

óssea de 12% a 15%; os pacientes com SK sem tratamento com reposição de testosterona durante a puberdade, não conseguem alcançar uma massa óssea

normal. O tratamento antes dos 20 anos pode melhorar a massa óssea para valores normais, considerando que um atraso, não produz nenhum aumento

significante, mas pode ajudar a prevenir perda óssea adicional e possivelmente fraturas em homens mais velhos. 15

 

Doenças endócrinas

Diabetes Mellitus, embora mais comum em pacientes com SK que na população geral, é geralmente moderado. Reservas tireoidianas aparecem

diminuídas e a função adrenal aparece normal. 15

 

Doenças venosas

Síndrome de Klinefelter predispõe os pacientes a várias doenças venosas. Em um estudo, 21 (20%) de 104 os pacientes tiveram veias varicosas as quais

eram freqüentemente severas e apareceram precocemente. Há uma prevalência aumentada de úlceras venosas e um risco aumentado para

trombose venosa e embolia pulmonar. 15

 

Taurodontismo

Taurodontismo, uma condição incomum dos dentes que afetam 0.5% a 3.0% da população geral, consiste em amplificação da polpa com um emagrecer da superfície do dente Embora funcional, os dentes são propensos à decadência cedo.Esta desordem está presente em mais de 40% dos pacientes com SK e

se torna mais pronunciado com o aumento do número de cromossomos X extras. Radiografia dental, em lugar de inspeção oral, normalmente

estabeleça a diagnose. 15

 

Análise molecular e citogenética

O método de FISH também é usado para diagnóstico pré-natal através de estudos de amostras do líquido amniótico obtido pela amniocentece, no qual

usa-se sonda de DNA específico para os cromossomos identificados nas trissomias (cromossomos X e Y). Estes estudos podem ser executados

rapidamente ( 24 a 72 h) e averiguará aproximadamente 60% das anormalidades. 4

 

Diagnóstico

O diagnóstico da SK pode ser feito no útero através da cariotipagem cromossômica que é executada em uma amostra do líquido amniótico obtida

habitualmente de mulheres grávidas de idade materna avançada. 15

Todos os meninos de idade escolar deveriam ter os testículos apalpados como parte de um exame físico completo. A classificação testicular segundo o

tamanho de menos de 4 ml, ginecomastia, taurodontismo, uma altura depois da puberdade maior que 184 cm , pernas anormalmente longas, e um palmo de braço que excede altura são pistas importantes à diagnose da SK. Como

valores de hormônio ainda podem ser normais, quaisquer destes sinais presentes podem ser usados cariotipando o sangue periférico para descobrir

cromossomos X extras, mas os resultados podem ser negativos em indivíduos

mosaicos. Embora caro e invasivo, a biópsia testicular pode ser apropriada para um paciente que deseja saber se qualquer célula germinativa está

presente.Este procedimento também é viável para cariotipagem cromossômica nesses com resultados clínicos suspeitos. Resultados negativos

de cariotipagem de sangue periférico, é um possível mosaicismo. 15

O diagnóstico da SK deveria ser considerado em homens com reclamações relacionadas a hipogonadismo, fadiga, fraqueza, ginecomastia, infertilidade,

disfunção erétil, e osteoporose. Uma avaliação hormonal deveria ser executada para distinguir a SK, tendo como características a presença de

testículos pequenos, baixos níveis séricos de testosterona e níveis de FSH e de LH elevados, estas, são normalmente suficientes para fazer o diagnóstico. 15

O tratamento com reposição de testosterona deveria ser começado cedo para minimizar os efeitos físicos e psicológicos da deficiência de andrógeno.O

conhecimento da diagnose da SK é importante, não só entendendo e tratando as manifestações desta desordem, mas também alertando o paciente das

manifestações clínicas e de possíveis condições associadas. 15

 

Tratamento

O tratamento com reposição de testosterona não tem nenhum efeito na infertilidade causada pela SK, mas corrige a deficiência de andrógeno.Esta

terapia resulta em um aumento dos pêlos faciais e pubianos, uma distribuição mais masculina da gordura do corpo, aumento da auto-estima e o amor-

próprio, menos fadiga e irritabilidade, aumento do libido, força, e densidade mineral óssea. O ótimo tempo para iniciar terapia de reposição da

testosterona está no começo da puberdade, durante os 11 a 12 anos de idade.Esse tempo permite aos meninos com SK experimentar mudanças de

puberdade e permite a testosterona ter seus efeitos mais marcantes na densidade mineral óssea.Quando a SK é diagnosticada na maioridade, a terapia de reposição da testosterona ainda é benéfica, com mudanças positivas em relação ao humor, comportamento, massa muscular, e

integridade óssea. 15

O aumento nos níveis de testosterona sérica , resultante desta terapia, produz eventualmente uma diminuição nos níveis séricos de LH e FSH. O efeito nos

níveis de gonadotropinas, porém, não é tão rápido e pronunciado como acontece nos controles.Uma vez começado, a administração de testosterona

deveria continuar ao longo da vida em pacientes com SK. Além de seus efeitos na virilidade, estimula também a eritropoiese e o aumento do número de

linfócitos T supressores. Não tem nenhum efeito no tamanho dos testículos ou na espermatogênese, e normalmente não reduz a ginecomastia que pode ser

tratada com cirurgia plástica. 15

A mais ampla forma usada para terapia de reposição de andrógenos é a injeção de intramuscular de testosterona que têm a farmacocinética

semelhante e perfis de segurança. Doses típicas necessário para manter os níveis séricos normais de testosterona para um adulto com SK é 200 mg de

qualquer éster cada 2 semanas.Quando começada na puberdade, normalmente usam-se doses de 50 a 100 mg, com um aumento de 50 a 100 mg a cada 2 a 4 semanas até serem alcançadas doses de adulto. Por causa dos testículos pequenos, o saco escrotal é diminuído e sua área superficial é

insuficiente para preparações de testosterona que requer administração naquele local. Embora conveniente, novas formulações que são aplicadas na

pele do saco escrotal são mais caras que preparações de testosterona intramuscular, e o uso delas em pacientes menores que 18 anos não

receberam avaliação adequada. 15

Acne moderada e ganho de peso podem acontecer durante essa terapia, o último devido à acumulação de massa corporal. Apnéia durante o sono pode

se desenvolver ocasionalmente nos homens mais velhos e causar eritrocitoses. Os andrógenos também abaixam os níveis de lipoproteínas de alta densidade. Em geral, os ésteres de testosterona são tolerados bem a

doses de reposição, e os benefícios do aumento da densidade óssea, de um físico mais masculino, e bem-estar psicológico excedem em valores estes

efeitos colaterais em pacientes com SK. 15

 

Referências

1 Thomas NS, Hassold TJ. Aberrant recombination and orign of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update. 2003;9(4):309-17.

2 Benítez HIP, Castellanos JF, Capote JG. Duplo y: ¿estigmatización genética?. Rev Cubana Invest Biomed. 1999;18(2);111-116.

3 Linden MG, Bender BG, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics. 1995;96( 4 Pt 1):672-82.

4 Hassold T, Schwartz S Desordens Cromossômicas. In: Braunwald, et al. Harrison: Medicina interna. Rio de Janeiro: McGRAW HILL, 2002.

5 Guimarães MM, Guerra CTG, Alves STF et al. Intercorrências clínicas na síndrome de Turner. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45(4):331-338.

6 Costa AMG, Lemos-Marini SHV, Baptista MTM et al. Densidade mineral óssea: estudo transversal em pacientes com síndrome de Turner. Arq Bras Endocrinol

Metab 2002;46(2):143-149.

7 Birkebaek NH, Cruger D, Hansen J, Nielsen J, Bruun-Petersen G. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome. Clin Genet.

2002;61(1):35-9.

8 Nussbaum RL, Mciness RR, Eillard HF. Thompson e Thompson : Genética Médica. Rio de Janeiro: Guanabara koogan, 2002.

9 Lazaretti-Castro M, Verreschi ITN. Densidade Mineral Óssea e Síndrome de Turner. Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46(2):124-126.

10 Hassum Filho PA Silva IDC, Verreschi ITN. O espectro das falecias ovarianas ligadas ao cromossomo X. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45(4):339-342.

11 Cervantes A, Guevara-Yanez R, Lopez M et al. PCR-PRINS-FISH analysis of structurally abnormal sex chromosomes in eight patients Turner phenotype.

Clin Genet. 2001;60(5):385-92.

12 Gray BA, Bent-Williams A, Wolff DJ, Zori RT. A non-sex chromosome marker in a patient with an atypical Ulrich-Turner phenotype and mosaicism of

46,X,mar/46,XX. Clin Genet. 2001;60(1):73-6.

13 Ribeiro VA. Anormalidades Humanas Cromossômicas. http://www.ufv.br/dbg/BIO240/DC13.htm

14 Coelho IS. Doenças cromossômicas. http://www.ufv.br/dbg/BIO240/DC14.htm.

15 Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med. 1998; 22;158(12):1309-14.

16 Amory JK, Anawalt BD, Paulsen CA, Bremner WJ. Klinefelter's syndrome. Lancet. 2000; 22;356(9226):333-5.

17 Millar RP, Zhu YF, Chen C, Struthers RS. Progress towards the development of non-peptide orally-active gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

antagonists: therapeutic implications. Br Med Bull. 2000;56(3):761-72.

18 Rangel AA, Mendes RP, Clapauch R, Barros JC, Lordello S. Síndrome de Klinefelter associada a lupus eritematoso sistêmico: Interferência dos esteróides sexuais. Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46(3):299-305.

19 Harrison LE, Clayton-Smith J, Bailey S. Exploring the complex relationship between adolescent sexual offending and sex chromosome abnormality.

Psychiatr Genet. 2001;11(1):5-10.

20 Khalifa MM, Struthers JL. Klinefelter syndrome is a common cause for mental retardation of unknown etiology among prepubertal males. Clin Genet.

2002;61(1):49-53.