O significativo avanço na terapia medicamentosa da anemia aplástica: onde

estamos?

Dr. Diego Villa CléHospital das Clínicas da FMRP-USP

Conflitos de interesse

• Pesquisa Clínica – Como investigador: Novartis

• Apresentações científicas – Como palestrante: Novartis, Janssen, Alexion

• Atividades de Consultoria – Como membro de Advisory Boards: Novartis

Di Bona E et al. Br J Haematol 1999;107:330–334

Corticoides~10%

resposta

hATG40–50% resposta

hATG + CSA60–70%resposta

Adaptado de: Di Bona E et al. Br J Haematol 1999;107:330–334

Onde estávamos?

Aumento da Imunossupressão?

• Alentuzumabe: 19% resposta e descontinuado prematuramente por toxicidade3

• Ciclofosfamida: Taxas de resposta semelhantes a ATG cavalo. Porém, altas taxasinfecção fúngica (21-39%)4

1- Scheinberg P. et al. Br J Haematol 2006;133(6):606-112- Scheinberg P. et al. Haematologica 2009;94(3):348-54

3-Scheinberg P. et al. Blood 2012;119(2):345-54 4-Brodsky RA. et al. Blood 2010;115(11):2136-41

Erickson-Miller C et al. Exp Hematol 2005;33:85–93;Bussel JB & Pinheiro MP. In Hematopoietic Growth Factors in Oncology. 2011;

Eltrombopague

Eltrombopague & domínio

transmembrana

JAK2 kinase

MAPK/ERK

MEK

RAS/RAFStat

TPO-RHSC

CLPCMP

MEP GM TNK BCP

EP

B cells

NK cells

T cells

Neutrophils,Eosinophils

Monocytes

Erythrocytes

Platelets

MP GP TCP NKPMkP

M-CSF G-CSFIL-5SCF

IL-7IL-2

IL-15

IL-4

TPO

EPO

TPO EPO IL-7IL-2

IL-7IL-15

IL-7GM-CSF

IL-3SCFTPO

SCFTPO

IL-7

IL-7

Multipotent stem cell

Primitiveprogenitor cells

Committedprecursor cells

Lineage committed cells

Self-renewal

De Laval B et al. Cell Stem Cell 2013;12:37–48

2

1

6

2

Plaquetas

Neutrofilos

Hemoglobina

• Eltrombopague monoterapia• Pacientes refratários a 1-4 linhas

Resposta hematológica: 11/25 (44%)

Olnes MJ et al. N Engl J Med 2012;367:11–19

• 40% resposta (17/43)

• 5 pacientes suspenderam Eltrombopague (após 9-39 meses) e permaneceram com resposta

• 8 evoluções clonais

Desmond R et al. Blood 2014;123:1818–1825

Eltrombopague hATG+CSA

Eltrombopague em 1a linha

ATG cavalo

Dia 1-4

Eltrombopague 150 mg

Dia 14 até 6 meses

Eltrombopague 150 mg

Dia 14 até 3 meses

Ciclosporina × 6 meses

Coorte 1

Seguimento

5 anos

Eltrombopag 150 mg

Dia 1 até 6 meses

3 meses 6 meses

Resposta Hematológica

Coorte 2

Coorte 3

Townsley DM et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50

Coorte 1

N=30

Coorte 2

N=31

Coorte 3

N=31

3 meses

Resp.

Global23 (77%) 24 (77%) 27 (87%)

RC 5 (17%) 8 (26%) 15 (48%)

6 meses

Resp.

Global24 (80%) 27 (87%) 29 (94%)

RC 10 (33%) 8 (26%) 18 (58%)

OS em 2 anos: 97%

Townsley DM et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50

Eltrombopague em 1a linha

RESPOSTAS RÁPIDAS:

• Tempo médio para independência transfusional: 1 mês

• Tempo médio para Ne>500 (em pacientes com Ne<200 prévio): 48 dias

RESPOSTAS ROBUSTAS:

• Eltrombopague descontinuado em 17 pacientes por PLQ > 200.000/mm3

Eltrombopague em 1a linha

Townsley DM et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50

HPN:

• Desenvolvimento de HPN hemolítica em 2 pacientes (iniciado Eculizumabe)

• 2 pacientes em uso prévio de Eculizumabe mantiveram uso durante o estudo

• 9 pacientes com clone GPI negativo prévio: Indetectável após tratamento do

estudo

Townsley DM et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50

Eltrombopague em 1a linha

EVOLUÇÃO CLONAL: 7 pacientes (8%)

• 2 pacientes com mutação somática em DNMT3A

• 1 paciente em ASXL1 e RUNX1

• 2 pacientes com mutação em ARTEL-1

(AA hereditária)

EPAGControleHistórico

Recaída:

• 19 pacientes (54%) quando suspensão de Ciclosporina em 6 meses

• 6 pacientes (14%) quando suspensão de Ciclosporina em 24 meses

Eltrombopague em 1a linha

Townsley DM et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50

Romiplostim

Alvarado LJ et al. Blood 2019, Feb 25 [ahead of print]

Imbach P and Crowther M. N Engl J Med 2011;365:734-41

Zhao LP et al. Bone Marrow Transplant. 2019 Jan 22 25 [ahead of print]

Lee JW et al. Blood. 2016;128:3910.

EPAG: Protege HSC da toxicidade pelo IFN-γEPAG: Ativação c-MPL pelo domínio trans-membranaRomiplostim: Liga-se c-MPL extra-celular (interferência IFN- γ???)

Estudo Retrospectivo Francês: 14 paciente• Apenas 1 resposta hematológica• Dose máxima 6,2-11,5 µg/Kg

Estudo prospectivo Koreano: 35 pacientes• Romiplostim 1-20 µg/Kg• 70% com incremento de plaquetas com 10µg/Kg• 33% respostas tri-linhagem

Tratamento medicamentoso da AA adquiridaATG cavalo + Ciclosporina + Eltrombopague (D1)

hATG

×4

days

Hematologic response

at 3 and 6 months

Standard IST plus

eltrombopag 150 mg

Day 14 to 3 months

CSA ×12 months

Arm 2 (n=100)

5-year

follow-up

Standard ISTArm 1 (n=100)

SOAR Trial

Eltrombopague 150 mgDia 0 até 6 meses

CSA × 24 meses Seguimento5 anos

3 meses 6 meses

Resposta Hematológica

12 meses

EudraCT Number: 2014-000363-40 CETB115 2403

• 81% resposta em 6 meses

• 83% resposta em 24 meses

• 12/13 pacientes tornaram-se independentes de transfusão

• 2 descontinuaram por toxicidade G1-2

• 2 descontinuaram por toxicidade G3-4

• 1 óbito por FPI

Tratamento medicamentoso da AA hereditária

27 pacientes (17-66 anos)

Townsley DM et al. N Engl J Med 2016;374:1922-31

Tratamento medicamentoso da AA hereditária

Genetics (n=17)

TERT

RTEL1

TINF2TERCWRAP53

Unknown

Idade mediana, 33 anos (4 – 59)

Clé DV. Manuscript in prep.

Baseline 1 year 2 years0

2

4

6

8

10Telo

mere

len

gth

(kb

)

Telomere length with nandrolone therapy

Nandrolone

Nandrolona 5mg/Kg (IM) quinzenal em 17 pacientes com Telomeropatias

Análise 301 casos de AA (NIH e USP-RP) com NGS:

• 90% com AA hereditária tinham história familiar e/ou clínica

• 95% dos pacientes c/ AA hereditária:- AA moderada- Ausência de Clone HPN

• Investigar AA hereditária se:

AA moderada + Historia familiar e/ou clínica + ausência clone HPN + cariótipo normal: 50%

chance

Quando investigar AA hereditária

Gutierrez-Rodrigues F. Manuscript in prep.

Conclusões

• ATG de cavalo + Ciclosporina + Eltrombopague: gold standard na 1ª linha

• Eltrombopague não aumenta risco de evolução clonal

• Ciclosporina deve ser mantida a longo prazo (2 anos) para evitar recaídas

• Benefício de outros agonistas do TPO-R ainda incertos (Romiplostim)

• Andrógenos são eficazes e seguros nas telomeropatias

• Investigar AA hereditária se:• História Familiar• Sinais/sintomas• Anemia Aplástica Moderada• Ausência de clone GPI-negativo (HPN)• Cariótipo normal

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ObrigadoPatricia Blum Fonseca