Recomendações do TratamentoRecomendações do Tratamentode Segunda-linha do Câncer

Renal MetastáticoFernando Sabino M MonteiroFernando Sabino M. Monteiro

Oncologista ClínicoOnco-Vida / Brasília - DF

Declaração de Conflito de Interesses:De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal deDe acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de

Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que:

1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: Sanofi-

Aventis e Roche.Aventis e Roche.

2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Sanofi-Aventis, Janssen

e Pfizer.

3. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

Recomendações do Tratamentode Segunda Linhade Segunda Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

4. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7. Existe papel para imunoterapia?

Brian Rini Fernando VidigalCleveland Clinic Centro Oncológico

Antonio Ermirio de Moraes - SP

Daniel HerchenhornINCA - RJ

Igor MorbeckOnco – Vida - DFINCA RJ Onco Vida DF

Fabio SchutzCentro OncológicoAntonio Ermirio de

Ricardo CarvalhoCentro OncológicoAntonio Ermirio de

Moraes - SP

F d M l f

Moraes - SP

Fernando MalufCentro OncológicoAntonio Ermirio de Moraes - SPMoraes SP

Recomendações do Tratamento de Segunda LinhaTratamento de Segunda Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

4. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5 E i t l i i ?5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7. Existe papel para imunoterapia?

Recomendações de Tratamentoçem Segunda Linha

Tratamento 2Tratamento 2 linha Opções

P ibTratamento 1

linha

Axitinibe Pazopanibe

SunitinibelinhaEverolimo Sorafenibe

AXISAxitinibe vs SorafenibeAxitinibe vs Sorafenibe

REligibility criteria:Histologically-confirmed mRCC with l ll t

ANDO Axitinib

b i dclear-cell componentFailure of prior first-line regimen containing ≥1 of: N=723

MIZ

5 mg b.i.d.

Sorafenib 400 mg b.i.d.

of: • Sunitinib• Bevacizumab +IFN-α

N=723 ATI

Treat until PD, unmanageable AEor withdrawal of consentStratification:

• Temsirolimus• Cytokine(s)

P i d i t PFS

ON

● Prior regimen● ECOG PS (0 vs 1)

Primary endpoint: PFS

Secondary endpoints: OS, ORR, duration of response safety QoL (FKSIduration of response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D)

Rini B et al. Lancet Oncol, 2011Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

AXISResultados

Axitinib (n=361)

Sorafenib (n=362) HR P value*

Median PFS, mo8.3 5.7 0.658 <0.0001

Median OS, mo 20.1 19.2 0.969 0.3744

ORR, % 19 9 ------------ 0.0001

Rini B et al. Lancet Oncol, 2011Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

AXISToxicidadeToxicidade

Axitinib (%) Sorafenib (%)Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4Diarrhea 55 11 53 7H t i 40 16 29 11Hypertension 40 16 29 11Fatigue 39 11 32 5Nausea 32 3 22 1Nausea 32 3 22 1Vomiting 24 3 17 1Hypothyroidism 19 <1 8 0Stomatitis 15 1 12 <1Hand-foot syndrome 27 5 51 16R h 13 1 32 4Rash 13 <1 32 4Alopecia 4 0 32 0

Rini B et al. Lancet Oncol, 2011Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

AXISToxicidadeToxicidade

Axitinib (%) Sorafenib (%)Axitinib (%) Sorafenib (%)

Event All grade Grade 3/4 All grade Grade 3/4

Neutropenia 6 1 8 1Neutropenia

Anemia 35 <1 52 4

Elevation of Hgb 9 NA 1 NAg

Thrombocytopenia 15 <1 14 0

Lymphopenia 33 3 36 4

Hypophosphatemia 13 2 50 16Hypercalcemia 30 <1 7 0Hypocalcemia 10 1 28 1

Elevation of Lipase 27 5 46 15

Rini B et al. Lancet Oncol, 2011Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

RECORD – 1Everolimo vs PlaceboEverolimo vs Placebo

R E li 10 /d BSCRAND

N=410

Critérios de Inclusão:

Everolimo 10 mg/d + BSCn=277

AtéProgressao

Doenca

DOMI

Tratamento anterior VEGFR-TKI: 1 or 2 I

ZAÇ

Grupo de risco MSKCC: Bom, intermediário, ruim

Placebo + BSCn=139

Final analysis

Interim analysis

Interim analysis

ÇÃO

,

y2:1

Endpoint Primário: Sobrevida Livre de ProgressãoEndpoint Primário: Sobrevida Livre de Progressão

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008. Motzer RJ, et al. Cancer. 2010.

SK1

Slide 11

SK1 may need to ecrease the amount of info covered here depending on sequential plenary sessionSKralian; 13/05/2010

RECORD – 1Resultados

Everolimus(n=277)

Placebo (n=139) HR P value*

Median PFS, mo4.9 1.9 0.33 < 0.001

Median OS, mo 14.8 14.4 0.87 0.162

ORR, % 1 0 ------------ 0.001

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008. Motzer RJ, et al. Cancer. 2010.

RECORD-1 TrialToxicidadeToxicidade

Motzer RJ, et al. Lancet. 2008. Motzer RJ, et al. Cancer. 2010.

OpçõesOpções

PFS HR P OS HR P

1st Line Citokine 1st Line TKI

(mo) HR value*

Sorafenib vsPlacebo1 5.5 vs 2.8 0.44 <0.01

(mo) HR value*

Sorafenib vsTemsirolimus4

16.64 vs 0.69 0.14

(n = 903)

Pazopanib vsPlacebo2 7 4 vs 4 2 0 54 <001

(n = 903) 12.27

Placebo(n = 202)

7.4 vs 4.2 0.54 <001

Sunitinib38.8 -------- --------

(n = 105)8.8

1. Escudier B, et al. N J Engl Med 20072. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol. 20103. Motzer R., et al. J Urol. 20074. Hutson TE, et al. ESMO 2012

Recomendações do Tratamento de Segunda Linhaata e to de Segu da a

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

44. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7 E i t l i t i ?7. Existe papel para imunoterapia?

1° Linha 2° LinhaInibidorVEGF

InibidorVEGF?

1° LinhaInibidor

2° LinhaInibidor mTOR

?

VEGF

• Não existe estudo randomizado avaliando Axitinibe vs Everolimona 2° linha

• Questões para escolha do agente em 2° linha:- Duração do tratamento em 1° linha (Sensíveis vs Refratários);Duração do tratamento em 1 linha (Sensíveis vs Refratários);- Tolerância ao agente em 1° linha;- Comorbidades- Perfil de toxicidade do agente em 2° linha;- Perfil de toxicidade do agente em 2 linha;- Disponibilidade do agente para uso.

Recomendações de Tratamentoem Segunda Linhag

Inibidor VEGF

1 A iti ibTratamento 1 Tratamento 2 Opção1. Axitinibe

2. Pazopanibe

linha linha Opção

Terapia Alvo Axitinibe Sorafenibe3. Sorafenibe

4. Sunitibe

Terapia AlvoMolecular (TKI) Everolimo

Axitinibe Sunitinibe Inibidor mTOR

1. Everolimo

CitocinasAxitinibe

PazopanibeSunitinibeSorafenibe

Recomendações do Tratamento de Segunda

Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

44. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7 E i t l i t i ?7. Existe papel para imunoterapia?

SequenciamentoQual agente utilizar na segunda linhaQual agente utilizar na segunda linha

I ibid VEGF Inibidor VEGF

- Boa resposta e/ou tratamento duradouro com TKI not t t d 1° li htratamento de 1° linha;

- Boa tolerância ao TKI no tratamento de 1° linha;

Inibidor m-TOR

Resposta ruim ou refratário ao tratamento de 1° linha com- Resposta ruim ou refratário ao tratamento de 1 linha cominibidor VEGF;

Toxicidade inaceitável ao inibidor do VEGF na 1 linha;- Toxicidade inaceitável ao inibidor do VEGF na 1 linha;

- Inibidor VEGF não estiver disponível.

AXISOS b D ti f P i S iti ibOS by Duration of Prior Sunitinib

Motzer R et al. Lancet Oncol, 2013

INTORSECTOS b D ti f P i S iti ibOS by Duration of Prior Sunitinib

Prior SunitinibUse

Temsirolimus(n=259)

Sorafenib(n=253)

HR(95% CI) P value

≤180 days, n (%)Median OS, mo(95% CI)

97 (38%)10.1

(8 5 13 4)

92 (36%)11.4

(8 9 16 8)1.30

(0 94 1 81)0.111

(95% CI) (8.5, 13.4) (8.9, 16.8) (0.94, 1.81)

>180 days, n (%) 162 (62%) 161 (64%)Median OS, mo(95% CI)

14.4 (11.3, 16.9)

17.8 (15.4, 22.9)

1.37 (1.04, 1.80)

0.025

Hutson TE, et al. ESMO 2012

Recomendações do Tratamento de Segunda

Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

44. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7 E i t l i t i ?7. Existe papel para imunoterapia?

Recomendações do tratamento emSegunda LinhaSegunda Linha

Não existe estudo prospectivo avaliando papel da "metastasectomia" noCCRmCCR;

Séries retrospectivas sugerem algum benefício para metastasectomiaantes do tratamento de 1° linha ou após boa resposta ao tratamento deantes do tratamento de 1 linha ou após boa resposta ao tratamento de1° linha para pacientes SELECIONADOS;

Metastasectomia em 2° linha apenas descrita em relatos de casos; Metastasectomia em 2 linha apenas descrita em relatos de casos;

Metastasectomia em 2° linha NÃO é recomendada de rotina, devendo serINDIVIDUALIZADA (morbidade vs benefício) considerando o baixo nível( )de evidência científica:

B KPS- Bom KPS- Metástase em sítio único ou oligometastatica (SNC,

Pulmão ou Linfonodo)Boa resposta ao tratamento sistêmico- Boa resposta ao tratamento sistêmico

Recomendações do Tratamento de Segunda

Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

44. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7 E i t l i t i ?7. Existe papel para imunoterapia?

Fatores Prognósticos em Segunda LinhaE iê i d IMDC- Experiência do IMDC -

1 021 i t (19 t ) 1.021 pacientes (19 centros);

Terapia alvo-molecular em 2° linha:

- 22% Imunoterapia em 1° linha - utilizadosdados do segundo tratamento com TKI (3° linha).

Fatores Prognósticos para Sobrevida Global:1. Anemia;2 T b it2. Trombocitose;3. Neutrofilia;4. KPS < 80%;

HR = 1.39 –151P < 0.05

;5. Intervalo entre nefrectomia e inicio do

tratamento < 1ano.

Ko J. et al, J Clin Oncol 32,2014 (suppl 4; abstr 398).

Fatores Prognósticos em Segunda LinhaE iê i d IMDC- Experiência do IMDC -

Fatores de RiscoFatores de Risco

0 1 - 2 ≥ 3

SobrevidaFavorável(n = 76)

Intermediário(n = 529)

Ruim(n = 261)

Global 35.8 m 16.6 m 5.4m

Ko J. et al, J Clin Oncol 32,2014 (suppl 4; abstr 398).

Recomendações do Tratamento de Segunda

Linha

1. Quais o agentes disponíveis?

2. Qual a melhor sequência na 2° linha?

3. Quando utilizar utilizar um inibor de VEGF na 2° linha?

44. Quando utilizar um inibidor de mTOR na 2° linha?

5. Existe papel para a cirurgia?

6. Existem tabelas prognósticas aplicáveis?

7 E i t l i t i ?7. Existe papel para imunoterapia?

Recomendações em Segunda Linhaç gExiste papel para a Imunoterapia?

Nã i d i d i d li d Não existe estudo prospectivo randomizado avaliandoImunoterapia em 2° linha;

S Séries retrospectivas demosntram baixa resposta e toxicidadeexacerbada com IL-2 em 2° linha;

Estudos fase 2 avaliando papel do Anti PD-1 (Nivolumabe) nomCCR refratário:

mCCR refratário(n = 34) RG Duração da

resposta

Ni ol mab1 31% 12 9 mNivolumab1 31% 12.9 m

1. Drake C, et al. J Clin Oncol31, 2013 (abstr 4514)

Recomendações do Tratamento emSegunda Linha

Take Home MessageTake Home Message

Tratamento Tratamento OpçãoPrimeira Linha Segunda Linha Opção

Terapia AlvoMolecular (TKI)

AxitinibeEverolimo SorafenibeMolecular (TKI) Everolimo

Citocinas AxitinibePazopanibe

SunitinibeSorafenibe

• Painel prognóstico do IMDC (Fatores Prognósticos de Heng) évalidado e pode ser utilizado;validado e pode ser utilizado;

• Metastasectomia não é recomendada de rotina;• IL-2 não é recomendada e o anti-PD1 surge como agente

promissorpromissor.

Obrigadofsabinocba@gmail comfsabinocba@gmail.com