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Tcc anemia falciforme

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  • 1. FUNDAO EDUCACIONAL DE FERNANDPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDPOLIS LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME FERNANDPOLIS 2012
  • 2. LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME Trabalho de concluso de curso apresentado Banca Examinadora do Curso de Graduao em Farmcia da Fundao Educacional de Fernandpolis como exigncia parcial para obteno do ttulo de bacharel em farmcia. Orientadora: Prof. Ms. Vnia Luiza Ferreira Lucatti SatoFUNDAO EDUCACIONAL DE FERNANDPOLIS FERNANDPOLIS SP 2012
  • 3. LUIS AUGUSTO VITORINO GALON TATYANE MILAN DOS SANTOS WILLIAM ALMEIDA CANATO ANEMIA FALCIFORME Trabalho de concluso de curso aprovado como requisito parcial para obteno do ttulo de bacharel em farmcia. Aprovado em: __ de novembro de 20__. Banca examinadora Assinatura ConceitoProf. Ms. Vnia Luiza Ferreira LucattiSatoProf. Ms.Daiane Fernanda PereiraMastrocolaProf. Dra. Maria Elisa FurlanGandini Castanheira Prof. Ms. Vnia Lucatti Ferreira Sato Presidente da Banca Examinadora
  • 4. Dedicamos este trabalho primeiramente aDeus, pois sem ele, nada seria possvel, enossos sonhos no seriam concretizados.Aos nossos pais, e familiares que semprenos deram apoio, e estiveram presentesacreditando em nosso potencial, nosincentivando na busca de nossos sonhos,novas realizaes e descobertas.
  • 5. AGRADECIMENTOS Primeiramente queremos agradecer a nossa orientadora Prof. Ms. VniaLuiza Ferreira Lucatti Sato, por disponibilizar seu tempo e passar todo seuconhecimento para o sucesso da realizao desse trabalho. Aos pais que mesmo estando longe, deram todo o apoio necessrio e oincentivo para concretizao desse sonho. Parabenizar ao desempenho de todos do grupo para concretizao dotrabalho, onde todos desempenharam seu papel nesse trabalho.
  • 6. Um dia a gente descobre que realmente a vida tem valor e quevoc tem valor diante da vida. Nossas duvidas so traidoras enos fazem perder o bem que poderamos conquistar se nofosse o medo de tentar... William Shakespeare
  • 7. RESUMOA anemia falciforme uma doena monognica codominante autossmicacomum em todo o mundo entre a populao negride, com elevadaincidncia no Brasil, devido miscigenao de sua populao. Desta formao objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificar as principaispeculiaridades que envolvem a anemia falciforme, bem como o diagnstico eo tratamento. Na anemia falciforme ocorre substituio da base nitrogenadaadenina por timina no sexto cdon do gene da globina beta no cromossomo11, levando a substituio de cido glutmico pela valina. A ocorrncia damodificao estrutural causa alteraes nas propriedades fsico -qumicas damolcula da hemoglobina no estado desoxigenado. Com estas alteraes naestrutura da molcula de hemoglobina, ocorre o processo de falcizao, quecontribuem para uma sobrevida diminuda das hemcias, e as alteraesimunolgicas e vasculares levam a uma susceptibilidade aumentando asinfeces, as leses osteoarticulares, dactilite, osteomielite, sndrometorcica aguda e ao comprometimento funcional dos rgos. O diagnsticobaseia-se no hemograma, prova de falcizao, solubilidade e eletroforese dehemoglobina, onde a principal caracterstica a presena da HbS. Para otratamento so fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir asconseqncias da anemia falciforme, crises de falcizao e susceptibilidades infeces. Uma vez que no existe tratamento especfico, o Hidroxiuriatem sido eficaz, aumentando a quantidade de HbFetal, diminuindo apolimerizao da hemoglobina e consequentemente o fenmeno de vaso-ocluso.Palavra-chave: Anemia Falciforme. Diagnstico. Tratamento
  • 8. ABSTRACTFalciform anemia is a common autosomal codomitant monogenic disease in all theworld between the negroid population, with high incidence in Brazil, due to themiscegenation of its population. Thus, the general objective in developing this studywas to identify the main peculiarities which involve falciform anemia, as well as itsdiagnosis and treatment. In falciform anemia the substitution of adenine nitrogenbased for thymine in the sixth codon of the beta gene in the chromosome 11, leadingto the substitution of the glutamic acid for valine. The occurrence of the structuralmodification causes alterations in the physical-chemical properties of the hemoglobinmolecule in the deoxygenated stage. With these alterations in the structure of thehemoglobin molecule, the sickling process occurs, which contribute to a reducedsurvival of RBCs, and the immune and vascular alterations lead to a susceptibility inincreasing infections, osteoarticular lesions, dactilite, osteomyelitis, acute chestsyndrome and the functional organ commitment. The diagnosis is based on CBC,sickling proof, solubility and hemoglobin electrophoresis, where the maincharacteristic is the presence of HbS. Preventive measures are essential to thetreatment, in the sense of reducing the consequences of falciform anemia, sicklingcrisis and susceptibility to infections. Once there is no specific treatment, thehydroxyurea has been effective, increasing the quantity of HBFetal, diminishinghemoglobin polymerization and consequently thevaso-occlusion phenomenon.Key words: Falciform anemia. Diagnosis. Treatment.
  • 9. LISTA DE TABELAS Proporo de nascidos vivos diagnosticados com doenaTabela 1 - 20 falciforme pelo Programa de Triagem Neonatal (PNTN). Proporo de nascidos vivos diagnosticados com o traoTabela 2 - 21 falciforme pelo PNTN. Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas doenasTabela 3 - 29 falciformes
  • 10. LISTA DE FIGURAS OU GRFICOSFigura 1 - Hemoglobina Hb 16Figura 2 - Cluster do gene beta e alfa globina dos cromossomo 11 e 16 18Figura 3 - Hemoglobina normal e indivduos normais 22Figura 4 - Padro de herana anemia falciforme e trao falciforme 23Figura 5 - Bases fundamentais do curso clnico da anemia falciforme 25Figura 6 - Fosfolipdios da membrana celular, eritrcito falciforme e normal 26Figura 7 - Eritrcito aderindo ao endotlio vascular 27Figura 8 - Ressonncia magntica de paciente com anemia falciforme 31Figura 9 - Dactilite em criana com anemia falciforme 32Figura 10 - Esplenomegalia 36Figura 11 - lcera crnica no malolo medial 40Figura 12 Microscopia ptica de esfregao obtido de amostra de sangue com 44 diagnstico de anemia falciformeFigura 13 Resistncia Globular osmtica 45Figura 14 Teste de falcizao positivo 46Figura 15 Eletroforese alcalina em acetato de celulose 47Figura 16 Eletroforese cida de hemoglobinas em gel de agarose 50
  • 11. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASAF Anemia FalciformeALT Alanina AminotransferaseAST Aspartato AminotransferaseAVC Acidente Vascular Cerebral Alfa BetaDF Doenas FalciformesDNA cido DesoxirribonucleicoGTP Guanosina trifosfatoHbA Hemoglobina NormalHbS Hemoglobina FalciformeHPLC Cromatografia liquida de alta eficinciaMO Medula sseaNO Oxido NtricoOMS Organizao Mundial da SadePAP Presso Arterial PulmonarSTA Sndrome Torcica AgudaTN Triagem NeonatalVO Vaso-oclusoVCM Volume Corpuscular MdioVHS Velocidade de Hemossedimentao
  • 12. SumrioINTRODUO .......................................................................................................... 141 HEMOGLOBINA..................................................................................................... 16 1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HB S ............................................................................. 18 1.2 PADRO DE HERANA DA HbS.................................................................... 21 1.3 FISIOPATOLOGIA ........................................................................................... 24 1.4 QUADRO CLNICO .......................................................................................... 29 1.4.1 Anemia....................................................................................................... 30 1.4.2 Leses Osteoarticulares ............................................................................ 30 1.4.3 Sndrome Torcica Aguda (STA) ............................................................... 33 1.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulaes ............................................... 34 1.4.5 Crise Aplsicas .......................................................................................... 34 1.4.6 Sequestro Esplnico .................................................................................. 35 1.4.7 Doena Pulmonar Crnica ......................................................................... 36 1.4.8 Doena Biliar ............................................................................................. 37 1.4.9 Sequestro Heptico ................................................................................... 37 1.4.10 Doena Heptica Crnica ........................................................................ 38 1.4.11 Doena Cardiovascular ............................................................................ 38 1.4.12 Doena do Sistema Nervoso Central ....................................................... 39 1.4.13 Doena Renal .......................................................................................... 39 1.4.14 lceras de Perna ..................................................................................... 40 1.4.15 Deficincia no Crescimento e Desenvolvimento ...................................... 41 1.4.16 Priapismo ................................................................................................. 41 1.4.17 Infeces ................................................................................................. 42 1.5 DIAGNSTICO DA ANEMIA FALCIFORME ................................................... 43 1.5.1 Hemograma ............................................................................................... 43 1.5.2 Reticulcitos .............................................................................................. 44 1.5.3 Bilirrubina ................................................................................................... 44 1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistncia Globular Osmtica ........................... 45 1.5.5 Teste de falcizao .................................................................................... 46 1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e cida .......................................... 46 1.5.7 Biologia Molecular...................................................................................... 49
  • 13. 1.5.7 Triagem Neonatal ...................................................................................... 51 1.6 TRATAMENTO ................................................................................................ 51 1.7 PREVENO................................................................................................... 54CONSIDERAES FINAIS ...................................................................................... 55REFERNCIAS ......................................................................................................... 56
  • 14. 14 INTRODUO Para Soto-Blanco (2012): a anemia uma patologia caracterizadapela reduo da concentrao de hemoglobina no sangue, acarretando umadeficincia no transporte de O 2 para os tecidos. Segundo Gallo da Rocha (2004): a anemia falciforme uma anemiahemoltica hereditria (hemoglobinopatia qualitativa), que ocorrepredominantemente na populao negra. Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), os limites mnimospermitidos ao nvel do mar so de 14g/dL para homens, 12g/dL paramulheres e 11g/dL para crianas e grvidas (OLIVEIRA E POLI NET O, 2004). Para esclarecer o termo anemia como um sinal e no propriamentecomo uma doena necessrio conhecer a anemia tanto sob o ponto de vistalaboratorial e fisiopatolgico (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Sob o ponto de vista um indviduo pode desenvolver anemia apenaspor falta de produo de hemoglobina ou de glbulos vermelhos, por excessode destruio de eritrcitos ou perda de sangue. As anemias por diminuio de produo so conseqncias de algumproblema no rgo formador de sangue, a medula ssea, ou, quando amedula sadia e no disponibiliza elementos e nutrientes para umaeritropoiese tima, que processo na qual so originados os glbulosvermelhos, ou de defeitos genticos ou adquiridos que impedem a formaodo heme ou da falta eritropoietina, hormnio estimulador da formao deeritrcitos. As doenas medulares que ocasionam anemias oc orrem ou porausncia de clulas precursoras (anemia aplstica), ou por invaso damedula por clulas leucmicas metastticas ou fibrose (OLIVEIRA E POLINETO, 2004). As anemias por aumento de destruio (hemoltica) socaracterizadas pela diminuio do tempo de vida mdia do eritrcito nacirculao. So divididos em dois grupos: Hemlise por mecanismo, a diminuio do tempo de sobrevida nacirculao se deve, a problemas extras corpusculares (extra-eritrcitos),
  • 15. 15como nas doenas auto-imunes, incompatibilidade materno-fetal, transfusesde sangue, txicas, como as causadas por micro-organismos como bactriasou vrus. Hemlise causada por mecanismos hereditrios nos quais alteraespor mutaes ou delees, resultam em produes protenas defeituosa s ouem excesso, ou mesmo em determinadas produes de protenas, gerandoassim algum defeito que seja no eritrcito (ARAJO et al., 2001). A anemia falciforme se enquadra neste subtipo, onde uma mutao deponto no cromossomo 11 causa a substituio do cido glutmico pela valina. Desta forma o objetivo geral ao desenvolver este estudo foi identificaras principais peculiaridades que envolvem a anemia falciforme, considerandoser esta uma doena que atinge grande parte da populao brasileira, que seorigina de diferentes povos negros. A escolha pela abordagem quanto a anemia falciforme ocorreu devidoao interesse em pesquisar uma patologia que tem como aspecto principal acaracterstica racial, posto que o Brasil um pas essencialmentecaracterizado pela miscigenao de diferentes raas, especialmente, a negra,que a principal vtima desta doena. A metodologia utilizada para desenvolver este estudo foiessencialmente de pesquisa bibliogrfica, ou seja, estudo terico com baseem dados secundrios j trabalhados, sendo que para melhor abranger acompreenso sobre o tema foi desenvolvida uma anlise qualitativa. O fato de que as doenas falciformes causam outros problemas desade, como, por exemplo, doenas renais; pulmonares; hepticas ecardiovasculares evidencia a necessidade de tratar esta doena sob oenfoque cientfico, buscando identificar os fatores que geram estesproblemas, qual o melhor diagnstico a ser utilizado e o tratamento. Outro importante tema apresentado neste estudo se relacionou aodiagnstico da anemia falciforme, considerando o hemograma; reticulcitos;bilirrubina; desidrogenase lctica; teste de solubilidade; teste de resistnciaosmtica; teste de falcizao; eletroforese de hemoglobina a lcalina e cida eo teste do pezinho como os principais mtodos diagnsticos.
  • 16. 161 HEMOGLOBINA Segundo Gallo da Rocha (2004): a hemoglobina (Hb) uma molculade protena composta de dois pares de cadeias globnicas , polipeptdicas.Cada cadeia contm uma molcula heme que responsvel pelo transportede oxignio. Galiza Neto e Pitombeira (2003) esclarece que: a Hb a protenarespiratria presente no interior dos eritrcitos dos mamferos que tem comoprincipal funo o transporte de oxignio (O 2 ) por todo o organismo. A sua estrutura (figura1) de uma protena esferide, globular,formada por quatro subunidades iguais duas a duas, composta de dois paresde cadeias globnicas, polipeptdicas, sendo um par denom inado de cadeiasdo tipo alfa e outra do tipo no-alfa. Sua estrutura quimicamente unida aum ncleo prosttico de ferro, a ferroprotoporfirina IX (heme), que detm apropriedade de receber ou liberar o O 2 nos tecidos (OLIVEIRA E POLI NETO,2004). FIGURA 1- Hemoglobina (Hb). Representao da estrutura quaternria da hemoglobina, possui quatro cadeias polipeptdicas, duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Cada cadeia polipeptdica contm um grupo prosttico heme ao qual se liga o O2, formando o tetrmero da Hb. FONTE: http://www.kacr.or.kr/img/gene_expression/hemoglobin.jpg E graas alta reatividade do ferro e grande afinidade pelo CO 2 queeste pode ser transportado para todos os tecidos do corpo, incorporando -se
  • 17. 17em varias reaes celulares e participando da produo de energia oxidativa(OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Segundo Gallo da Rocha (2004): a cadeia beta () possui 146aminocidos, e a cadeia alfa () 141. Sendo esta uma molcula de protena aqual contm toda a informao gentica do ser humano em sua estrutura docido Desoxirribonucleico (DNA). Ainda sobre a funo da hemoglobina: A funo da hemoglobina carrear o oxignio para os tecidos. Ca da molcula de hemoglobina carreia quatro molculas de oxignio, cada qual ligada a um dos grupos heme, quanto totalmente saturada. A estrutura tetramtrica da hemoglobina essencial para o transporte de oxignio. A molcula tem duas conformaes associadas com os estados oxigenado e desoxigenado. Durante a oxigenao, as duas cadeias beta se movem juntas, levando a uma maior avidez pelo oxignio. .Qualquer alterao estrutural na cadeia globnica pode interferir com o movimento molecular normal e assim, modificar a capacidade de liberao de oxignio pela molcula de hemoglobina (GALLO DA ROCHA, 2004). Durante o desenvolvimento humano nas fases embrionria, fetal eaps o nascimento, encontramos seis tipos diferentes de Hb. Ashemoglobinas expressas na fase embrionria so: Gower1, Gower2 ePortland que deixam de ser produzidas no incio da fase fetal quandopredomina e expresso da hemoglobina fetal (HbF). medida que seaproxima o nascimento, a sntese da hemoglobina do adulto (HbA) aumentacompensando a diminuio da HbF. Ao nascer encontramos cerca de 60% deHbF e ao longo dos primeiros seis meses a HbA passa a predominar. Emadultos normais, encontramos somente 1% da HbF do tot al da hemoglobina(ZAGO E PINTO, 2007). O gene da betaglobina est localizado na regio cromossmica 11,com uma extenso superior a 60kb, onde se observam no sentido 5 3,enquanto que o gene alfa-globina est localizado na regio cromossmica 16,num segmento de DNA. Estes genes (figura 2) duplos so responsveis pelacodificao das cadeias globinicas alfa (ZAGO E PINTO, 2007).
  • 18. 18 FIGURA 2- Cluster do gene beta e alfa globina nos cromossomos 11 e 16 Representao esquemtica, mostrando na parte superior o locus da beta-globina que est no cromossomo 11 e na parte inferior o locus da alfa-globina que est no cromossomo 16. FONTE: Adaptado por Bank A, 2005. Embora essencial para a vida, por ser responsvel pela oxigenaodos tecidos, ao longo dos milhes de anos, presses evolutivas regionaislevaram a expresso preferencial de genes anormais para as cadeiasglobnicas. Os dois grupos de alteraes hereditrias na molcula de Hb soas hemoglobinopatias estruturais, sendo as variantes HbS, C e E as maisfreqentes; e as por alteraes quantitativas de sntese de cadeia globina outalassemias, onde encontramos a talassemia, alfa, beta e gama ou tambm aheditariedade da Hemoglobina Fetal (TELEN, 2007).1.1 EPIDEMIOLOGIA DA HbS A anemia falciforme uma doena monognica mais comum em todomundo.Esta doena surgiu nos pases do centro-oeste africano, da ndia e doleste da sia, h cerca de 50 a 100 mil anos, entre os perodos paleolt ico emesoltico (GALIZA NETO E PITOMBEIRA, 2003).
  • 19. 19 Desde que foi descoberta at os dias atuais ocorreu um importanteavano em seu diagnstico e tratamento porm, os motivos que levaram amutao do gene de Hb normal (HbA) para o gene de hemoglobina S, aindaso desconhecidos, bem como, ainda no foi encontrada uma cura para estemal que afeta milhes de pessoas em todo o mundo (GALIZA NETO EPITOMBEIRA, 2003). A preocupao com a anemia falciforme no Brasil uma questo queenvolve a construo de sua populao e o processo de miscigenao, pois,segundo Batista e Andrade (2008): O Brasil apresenta pop ulao comdiferentes origens raciais e como diversificados graus de miscigenao emsuas respectivas regies. As hemoglobinopatias so alteraes que resultam da estrutura ou dasntese das cadeias da Hb, podendo ser representadas pelas sndromesfalciformes ou pelas talassemias, sendo as principais enfermidades genticasem todo o mundo (BANDEIRA et al., 2007). Assim, ainda segundo Batista e Andrade (2008), dentre as diversashemoglobinopatias hereditrias que acometem a populao brasileira emtodas as regies do Brasil preciso citar a anemia falciforme, com presenamais acentuada nas regies em que existe a predominncia de negros nasgeraes antepassadas. Embora as anemias falciformes estejam presentes em todo o mundo: [...] a anemia falciforme a doena hereditria mais prevalente no Brasil, chegando a acometer 0,1% a 0,3% da populao negroide, com tendncia a atingir parcela cada vez mais significante da populao devido ao alto grau de miscigenao em nosso pas. As regies onde a condio tanto de portador quanto de doente mais prevalente so Sudeste e Nordeste (RAMALHO, 1986 apud BANDEIRA, 2007). Para Loureiro e Rozenfeld (2005), em todo mundo aproximadamente7% da populao sofre com estes transtornos das hemoglobinas, sendo quetanto problemas com a talassemias ou doenas falciformes quando nodiagnosticadas precocemente, podem levar morte ainda nos primeiros anosde vida. Muito embora as manifestaes clnicas destas doenas aconteamainda no primeiro ano de vida, estas so contnuas e se estendem por toda avida, apresentando variabilidade nas intensidades e frequncias destes
  • 20. 20sintomas, especialmente, as crises de dor vaso-oclusivas. Para Loureiro eRozenfeld (2005) outras intercorrncias de relevncia clnica so a sndrometorcica aguda, e as infeces bacterianas, que com a crise dolorosa levam ainternaes hospitalares, morbidade e morte. No Brasil a maior incidncia de mortes causadas por doenasfalciformes ocorre at os 29 anos de idade, com predominncia de 37,5% emmenores de 9 anos. Neste sentido, considerando o elevado grau de letalidadedestas doenas tem-se a sua gravidade e necessidade de ateno da sadepblica (LOUREIRO E ROZENFELD, 2005). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal, mostram que, no estadoda Bahia, a incidncia da doena falciforme de 1:650, enquanto a do traofalciforme de 1:17, entre os nascidos vivos. No Rio de Janeiro, 1:1200 para adoena e 1:21 de trao. Em Minas Gerais, na proporo de 1:1400 com doena ede 1:23 com trao falciforme (tabela 1 e 2). Com base nos dados, calcula-se quenascem por ano, no Brasil, 3.500 crianas com doena falciforme e 200 milportadores de trao, isso corresponde ao nascimento de uma criana com AF paracada mil recm-nascidos vivos. Atualmente, estima-se que tenhamos de 20 a 30 milbrasileiros portadores da DF, isso permite tratar essa doena como problema desade pblica no Brasil (SIMES et al., 2010).Tabela 1. Proporo de nascidos vivos diagnosticados com doena falciforme peloPrograma de Triagem Neonatal (PNTN). Estados Propores de nascidos vivosBahia 1:650Rio de Janeiro 1:1200Pernambuco, Maranho, Minas Gerais e Gois 1:1400Esprito Santo 1:1800So Paulo 1:4000Mato Grosso do Sul 1:5850Rio Grande do Sul 1:11000Santa Catarina e Paran 1:13500Fonte: SIMES et al., 2010.
  • 21. 21Tabela 2: Proporo de nascidos vivos diagnosticados com o trao falciforme peloPNTN. Estados Propores de nascidos vivosBahia 1:17Rio de Janeiro 1:21Pernambuco, Maranho, Minas Gerais e Gois 1:23Esprito Santo, Gois 1:25So Paulo 1:35Paran, Rio Grande do Sul e Santa Catarina 1:65Fonte: SIMES et al., 2010.1.2 PADRO DE HERANA DA HbS Descrito na literatura mdica por Herrick em 1910, a AnemiaFalciforme uma doena hereditria, monognica, de herana, codominanteautossmica, ou seja, a heterozigose no causa doena mais detectvel; ahomozigose ou a heterozigose combinada com outro mutante do gene da -globina necessria para a doena. A substituio d o cido glutmico pelavalina no sexto aminocido da cadeia de -globina (S 6 GluVal) resulta naHbS. A substituio de uma adenina (A) por uma timina (T), G AGGTG nosexto cdon do gene da globina (NAOUM, 2004). Os haplticos tm sido marcadores teis para estudos antroplogos epara definio do fluxo de alelos S em populaes humanas. O haplticosS tem sido estudado em diferentes regies do mundo, os principais so:frica Ocidental, Repblica Centro-Africana frica Oriental, Centro-Sul,Senegal, Costa Ocidental Africana, Arbia Saudita e ndia. Apesar dasmanifestaes clnicas da anemia falciforme serem monognica soextremamente variveis de individuo para individuo n o havendo umconsenso na literatura sobre a relao desta variabilidade com os dif erenteshapltipos (NAOUM, 2004). De acordo com Kikuchi (1999), a prevalncia da AF, na populao emgeral, de um para mil recm-nascidos, sendo uma doena gentica
  • 22. 22hereditria, que apresenta elevado ndice de morbimortalidade, tendo comoprincipal caracterstica o fato de que os glbulos vermelhos, perdem suaforma bicncava e adquirem um formato em forma de foice distorcido. Conforme Brasil (2002): hemoglobina normal chamada de A e osindivduos normais so considerados AA, porque recebem uma parte do pai eoutra da me. Neste sentido, se observa a figura 3: FIGURA 3 Hemoglobina normal e indivduos normais FONTE: BRASIL, 2002. A doena um gene recessivo ou seja precisa do gene do pai e dame para herdar a AF, encontrado freqentemente em uma variao de 2,0%a 6,0% na populao brasileira em geral e, elevado ndices de 6,0% a 10,0%no caso da populao negra (ASSIS, 2010). Como na populao brasileira comum o casamento entre pessoasnegras e, ambos com trao falciforme, ocorrem de acordo com Kikuchi(1999), um ndice de aproximadamente 25,0% de probabilidade da geraode filhos com anemia falciforme. Pela alta frequncia do gene da hemoglobina HbAS comum a uniodessa pessoas entre si, so em geral, casais portadores do trao falciforme,que apresentam probabilidade de 25%, de gerarem filhos com anemiafalciforme. Quanto probabilidade de filhos com a AF, se observa o desenho naFigura 4:
  • 23. 23 FIGURA 4 Padro de herana anemia falciforme e trao falciforme FONTE: PERIN et al., 2000. Ao observar a figura 4 se analisa que mesmo os pais tendo traofalciforme 25,0% dos filhos podem ser normais, enquanto 50,0% podem ter otrao falciforme e 25,0% desenvolverem a anemia falciforme, observa-se aconcepo apresentada em Brasil (2002), de que na pessoa que no possui otrao ou a anemia falciforme a hemoglobina produzida normal e chama -seA e, na Anemia Falciforme (AF), a hemoglobina produzida anormal edenomina-se S. Assim, o filho que recebe uma hemoglobina A e outra S dospais, passa a ser chamado de trao falcmico, sendo representado por AS,e aquele que possui a AF tem como representao SS. Avalia-se que os indivduos que possuem o trao falcmico, podem terfilhos normais, portadores deste trao e tambm da doena. Importante citarque o portador do trao falcmico no possui a doena AF, isto porque otrao no a doena, o que gera a possibilidade de filhos normais (BRASIL,2002)
  • 24. 241.3 FISIOPATOLOGIA Segundo Zago e Pinto (2007), a hemoglobina A desempenhaimportante papel no organismo, atuando no transporte de oxignio dospulmes para os tecidos e, no transporte do gs carbnico at os pulmes. Com relao hemoglobina S, de acordo com Batista e Andrade(2008), esta constitui a mutao da hemoglobina A, formada a partir dasubstituio de uma base nitrogenada adenina por timina (GAC GTT), nosexto cdon do cromossomo 11 codificando o aminocido valina no lugar doacido glutmico, na posio 6 da cadeia beta globina. Para Batista e Andrade (2008), a ocorrncia da modificao estrutural,causa alteraes nas propriedades fsico-qumicas da molcula dahemoglobina no estado desoxigenado. Segundo Brasil (2002), com estasalteraes na estrutura da molcula de hemoglobina, ocorre o processo defalcizao, que vem a ser a mudana da forma normal da hemcia para formade foice. O processo primrio deste evento a polimerizao ou gelificao da desoxi HbS. Sob desoxigenao, em razo da presena da valina na posio 6, estabelecem -se contatos intermoleculares que seriam impossveis na hemoglobina normal e que do origem a um pequeno agregado de hemoglobina polimerizada. Os agregados maiores alinham-se em fibras paralelas, formando um gel de cristais chamados tactides. As clulas com tactides assumem forma de foice, clssicas de anemia falciforme. Sob desoxigenao parcial, podem existir pequenas quantidades de polmeros sem anormalidades morfolgicas visveis. Este fenmeno reversvel com a oxigenao, desde que a membrana da clula no esteja definitivamente alterada. Quando isto ocorre, formam -se os eritrcitos irreversivelmente falcizados , que permanecem deformados independentemente do estado da HbS intracelular (BRASIL, 2002). A propriedade de deformao das clulas falciformes sodeterminadas pela extenso da polimerizao da HbS e pela conce ntrao deHbS . A presena de HbF, por exemplo, interfere na polimerizao da HbS.Adicionalmente, o grau de desidratao celular, o pH devido ao edemacelular causado pela desoxigenao, o tempo de trnsito dos glbulosvermelhos na microcirculao, influenciam na polimerizao (ZAGO E PINTO,2007).
  • 25. 25 FIGURA 5 Bases fundamentais do curso clnico da anemia falciforme. FONTE: LOBO, MARRA E SILVA, 2007. Depois de repetidos episdios de falcizao, as clula s falciformestendem a perder K + e gua, tornando-se desidratadas. Os principaismecanismos destas perdas ocorrem pela ativao excessiva do canal detransporte dos ons potssio e cloro (K + , Cl - ), estimulados pela acidificao,pelo edema celular (este canal est muito ativo nos reticul citos, onde adesidratao desempenha papel importante na formao das clulas densas)e pelo canal de Gardos, devido ao aumento da concentrao de ons Clcio(Ca ++ ). Isto resulta no aumento da concentrao da hemoglobina corpuscularmdia (CHCM) facilitando a polimerizao que se intensifica com a falnciada bomba de Clcio/ATPase, alterando a permeabilidade da membranaeritrocitria, sendo esse processo deletrio a principal causa dos eritrcitosque se tornam irreversivelmente falcizados (ZAGO E PINTO, 2007). O papel da rigidez dos eritrcitos falcizados, tradicionalmenteconsiderada como necessria e suficiente para a ocluso damicrovasculatura e, por conseguinte, para as manifestaes veno -oclusivascaractersticas da AF, tem sido bastante discutido. Uma srie de alteraesem molculas de adeso, e seu papel no fenmeno vaso -oclusivos (VOs)
  • 26. 26foram recentemente revisados. Foi observada a expresso anormal dasprotenas como anquirina, banda 3, espectrina, VLA-4 e CD36 na membranacelular dos reticulcitos falcmicos; e de molculas que promovem o aumentoda adeso ao endotlio como o fator de Von Willebrand, trombospondina,fibronectina, integrina 53, ICAM-1 (intercelular cell adhesion molecule),laminima, e VCAM-1 (vascular cell adhesion factor). O fenmeno de adesode eritrcitos falciformes com a laminima via receptor de BCAM/LU (basal celladhesion molecule) nos pacientes com AF foi tambm caracterizado.Adicionalmente, a fosfatidilserina (PS), molcula de adeso presente emmaior quantidade na parte interna da membrana celular das hemciasnormais, est expressa na membrana das hemcias falciformes (TELEN,2007). FIGURA 6- Fosfolipdios da membrana celular eritrcito falciforme e normal. FONTE: www.ciencianews.com.br Esta expresso confere ao glbulo vermelho um potencial de adesocelular trs vezes maiores que as hemcias normais e est implicada nagerao da trombina ativando a cascata da coagulao na crise vaso oclusiva
  • 27. 27(VO). Na microcirculao, a ativao das plaquetas com a expresso da P -selectina (CD36p) favorece a ligao com o endotlio e com os neutrfilos viaPSGL-1 e v3 (CD61), receptor de vitrocentina. Esta ativao plaquetriaaumenta ainda mais a afinidade da GP 1b-IX-V pelo fator de von Willebrand eda GP IIb-IIIa pelo fibrinognio, retroalimentando a ativao da coagulao(TELEN, 2007). A hipxia tecidual decorrente da VO desencadeia fenmenosinflamatrios, que so to mais intensos quanto maior a necrose tecidual. Apresena de citocinas inflamatrias na microambiente lesado tambmaumenta a expresso de molcula de adeso estimulando, entre outrasinteraes, a quimiotaxia dos leuccitos. A leso vascular se acentua pelaliberao de H 2 O 2 liberada por estes fagcitos (ZAGO et al., 2004). Em modelo animal de AF, o fenmeno da vaso-ocluso foi observadodinamicamente e parece acontecer a partir da adeso dos glbulosvermelhos falcizados ou no, de leuccitos ou plaquetas entre si no endotliovascular (figura 7) refutando a teoria antes aceita havendo uma obstruomecnica pelo formato anormal do eritrcito (TELEN, 2007). FIGURA 7- (1) O eritrcito falciforme adere ao endotlio vascular anormal; (2) Hemlise. Estes fatores resultam num estado pr-inflamatrio manifestado em parte pela adeso de leuccitos (3) e agregao plaquetria (6). O aumento da endotelina-1 e seqestro do NO pela hemoglobina livre resulta num aumento do tnus vascular (4). O estreitamento do lmen vascular acontece secundrio a proliferao de clula mscular lisa e fibroblasto na ntima (5). O resultado final vasculopatia (7) e ocluso (8) FONTE: Adaptado por Switzer e cols 2006.
  • 28. 28 A hemlise parece tambm desempenhar um papel significativo nafisiopatogenia da doena falciforme. sabido que leva liberao dehemoglobina no plasma e esta converte o xido ntrico (NO) em nitratoinativo. Paralelamente, a lise de eritrcitos libera arginase que destri L -arginina, substrato para a produo de NO, contribuind o na diminuio daconcentrao de NO. O NO importante cofator da enzima guanilase -ciclase,responsvel pela converso de GTP (trifosfato de guanonisa) em cGMP(monofosfato de guanina cclica) responsvel pelo relaxamento dos msculoslisos vasculares e vasodilatao. A baixa bioavaliabilidade de NO altera ahomeostasia vascular, aumentando a ativao plaquetria e a adeso demolculas ao endotlio, levando ao desvio do balano constrio -relaxamento em direo a uma maior vaso-constrio, facilitando a oclusovascular (BUCHANAN et al., 2004). Ainda discutindo os aspectos que envolvem as consequncias daanemia falciforme ao organismo humano, tem-se a compreenso de GalizaNeto e Pitombeira (2003), que alguns sintomas so comuns aos pacientescom AF. Como, por exemplo, crises lgicas e hemolticas, sndrome torcicaaguda, seqestro esplnico, priapismo, insuficincia renal crnica, acidentevascular cerebral e o enrijecimento da membrana celular com alteraesfsico-qumicas na estrutura da hemcia. Como se observa na Figura 7, segundo Lobo, Marra e Silva (2007), aforma da clula causa a isquemia da microcirculao da medula ssea,ocorre ainda leso tecidual e percepo de intensa dor, com sensaes dequeimao ou dormncia. Assim, considera-se a existncia de alteraesfisiopatolgicas causadas pelas clulas falciformes, como se observa naTabela 3.
  • 29. 29TABELA 3 Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas doenasfalciformes Nvel Fenmenos ou alteraesMolecular e celular Mutao da hemoglobina Polimerizao da Hb desoxigenada Falcizao Alteraes de membranaTecidos e rgos Adeso celular ao endotlio Hipxia local Isquemia Inflamao Leso microvascular Ativao da coagulao Depleo de NOOrganismo (paciente) Dor Anemia hemoltica Insuficincia de mltiplos rgosFONTE: ZAGO E PINTO, 2007.1.4 QUADRO CLNICO A AF uma anemia hemoltica hereditria, grave, caracterizada peloinicio das manisfetaes clnicas a partir dos 4-6 meses de vida e uma maiorincidncia em indivduos da raa negra. Alm da rigidez dos glbulosvermelhos afoiados, que contribuem para uma sobrevida diminuda dashemcias, as alteraes imunolgicas e vasculares levam a umasusceptibilidade aumentando as infeces, as leses osteoarticulares,dactilite, osteomelite, sndrome torcica aguda e ao comprometimentofuncional dos rgos. Tal morbi-mortalidade determina a diminuio naexpectativa de vida dos portadores da AF (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).
  • 30. 301.4.1 Anemia Os pacientes com anemia falciforme apresentam um aumento da bilirrubinaindireta, hiperplasia eritride na medula ssea e elevao dos reticulcitos. Oelevado tumover celular eritride leva a carncia de folato e aumento asusceptibilidade a crises aplsticas. O grau de anemia varivel de paciente parapaciente, geralmente com nveis de hemoglobina em torno de 7g/dl. As crises hemolticas, o sequestro esplnico e a aplasia podem levar queda abrupta destes nveis, colocando a vida dos pacientes em risco. A anemia crnica, independentemente do componente vascular destapatologia, pode levar insuficincia cardaca e acentuar a deficincia funcional devrios rgos (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004).1.4.2 Leses Osteoarticulares De acordo com Gallo da Rocha (2004), quando a pessoa acometidapela anemia falciforme, comumente ocorrem complicaes esquelticas, asquais podem levar a morbidade grave. Ainda segundo Gallo da Rocha (2004), os portadores de anemiafalciforme possuem em geral casos de problemas sseos e nas articulaesdevido a trs causas, so elas: Hiperplasia da medula ssea que causadistores e alteraes de crescimento, principalmente no crnio, vrtebras eossos longos; obstrues vasculares, causadora de infarto na metfise edifise dos ossos e necrose da cabea do fmur ou mero e infecessseas bacterianas causando a osteomielite ou artrite sptica.
  • 31. 31 Sobre a hiperplasia medular reativa, tem-se: Em indivduos sadios, a medula ssea ver melha se converte em medula gordurosa durante a infncia, iniciando -se nas regies distais do esqueleto apendicular e caminhando para as regies proximais, nos paciente com anemia falciforme, o espao medular tende a preservar a medula vermelha, podendo so frer expanso devida ao aumento da demanda hematopotica c ausado pela anemia (YANAGUIZAWA, 2008). Para Gallo da Rocha (2004), ocorrem alteraes na coluna vertebralque podem levar a fraturas, (figura 8) em que os ossos so de modofrequente comprometidos, devido doena falciforme e as leses que podemser o resultado de hiperplasia de medula ssea, ocasionando infarto sseo. FIGURA 8 Ressonncia magntica de paciente com anemia falciforme FONTE: YANAGUIZAW A et al., 2008. Observa-se segundo Yanaguizawa et al. (2008), que na ressonnciamagntica aparece a predominncia da cor vermelha na medula ssea,apresentando-se como um hipossinal difuso da medula ssea nas sequnciasponderadas. Daltro et al. (2008), esclarece que, a osteonecrose da cabea femoralincide em 10% a 30% da populao falcmica. Quando no ocorre otratamento adequado, h reduo do fluxo sanguneo na cabea [...] femoralprovoca degenerao na arquitetura trabcular, colapso do osso subcondral eartrose secundria, em at 70% dos casos. Para Gallo da Rocha (2004), em pessoas com anemia falciforme comum ocorrer um processo de necrose da cabea do fmur, constituindo -seem uma degenerao e substituio do ncleo sseo, devido a um infarto
  • 32. 32sseo, estes tipos de necroses ocorrem nos ossos justa -articulares, e soconsequncias da ocorrncia de tromboses dos vasos, causadoras de dorese destruio das articulaes. De acordo com dados de estudos tem -se queos sintomas podem ser sbitos, e geralmente esto associados atraumatismos, com dor intensa que causa limites na movimentao dospacientes. A dactilite tambm conhecida como a sndrome mo -p como seapresenta na Figura 9: FIGURA 9 Dactilite em criana com anemia falciforme, tambm conhecida como sndrome mo-p, a dactilite uma complicao vaso-oclusiva aguda caracterizada por dor e edema no dorso das mos ou dos ps (ou ambos simultaneamente), por vezes acompanhados de calor e eritema local. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br De acordo com Gallo da Rocha (2004), esta sndrome mo-p vem aser uma manifestao que ocorre nas mos e nos ps de crianas com idadeinferior a 4 anos. Sua causa so as crises vaso-oclusivas, se apresenta comum quadro de dor nos metacarpos, metatarsos e falanges das mos e dosps, causa ainda edema no dorso das mos e dos ps e se estende at osdedos. Sobre a osteomielite tem-se: A susceptibilidade aumentada a infeces dos pacientes com anemia falciforme, incluindo a osteomielite, est relacionada a vrios mecanismos (hipoesplenismo, alterao do sistema complemento e reas de necrose ssea). A osteomielite mais comum na regio diafisria dos ossos longos, em particular do fmur, da tbia e do mero. O mic roorganismo mais encontrado Salmonella, seguido por S. aureus e bacilos entricos Gram-negativos (YANAGUIZAW A et al., 2008).
  • 33. 33 Conforme salientam Ferraz e Murao (2007), o paciente com a nemiafalciforme e acometido de osteomielite causada por infeces demicroorganismos, apresenta dentre os diversos sintomas a dor, edemaeritema, febre e alteraes sanguneas.1.4.3 Sndrome Torcica Aguda (STA) Os pacientes que possuem anemia falciforme apresentam inmerascomplicaes agudas e crnicas nos pulmes, sendo estes o maior rgo-alvo (Di NUZZO et al., 2004). Para Gallo da Rocha (2004), uma das complicaes frequentes dequem possui a AF a sndrome torcica aguda (STA), que se caracterizapelo surgimento de um infiltrado pulmonar, com dores torcicas, ocorrendocom um percentual de 40% destas pessoas. Conforme Arajo: importante ressaltar que cerca de 50% dos pacientes no so internados por STA e no decorrer da internao desenvolvem seus sinais e sintomas, sendo mais comum a admisso por fenmenos vaso-oclusivos. Portanto a crise lgica pode ser um prdomo da sndrome torcica aguda (ARAJO et al., 2011). A STA uma doena que apresenta como manifestao clnica afebre, dor torcica pleurtica, dor abdominal, tosse, infiltrado pulmonar ehipxia e, ocorre com maior frequncia em crianas, em um percentual de25,0%, enquanto que nos adultos aproximadamente 8,0% (GALLO DAROCHA, 2004). As hemcias dos pacientes com AF, de acordo com Di Nuzzo eFonseca (2004), alcanam os vasos pulmonares, estando desoxigenada, compolmeros de HbS, no caso das artrias pulmonares estas apresentam umnmero maior de hemcias afoiadas, se comparadas a outros leitosvasculares, o que acaba contribuindo para ocluso vascular nestespacientes.
  • 34. 341.4.4 Crises Dolorosas em Ossos e Articulaes Moreira (2012), afirma que as crises dolorosas em ossos earticulaes so constantes nos pacientes que sofrem de AF, sendo que istoocorre devido a obstruo da micro circulao, que se origina no afoiamentodas hemcias, estas crises lgicas ocorrem de forma inesperada e interferemdiretamente na qualidade de vida dos pacientes. O quadro lgido pode ocorrer de trs formas: agudo, subagudo oucrnico, podendo ainda ser acompanhado de febre com edema e calor narea afetada. Dentre os ossos do corpo humano os mais acometidos so atbia, fmur e mero, no entanto, qualquer osso do organismo pode servitimado pelas crises dolorosas (DALTRO, 2008). As crises se constituem nos eventos mais freqentes aumentando agrande morbidade. Os indivduos mais afetados costumam precisar dehospitalizao freqentes, para analgesia intra venosa diversas vezes aolongo de um ano. comum a adio de opiceos e isso se constituem em umfator adicional de morbidade. As crises podem ser desencadeadas porinfeces, frio ou calor acentuado, exerccios fsicos ou por estresse psquico(NAOUM, 2004).1.4.5 Crise Aplsicas Perin et al. (2000), consideram que a crise aplsica consiste emparada transitria da eritropoese, que se caracteriza por quedas abruptas dosnveis de hemoglobina, tambm pela queda no nmero de reticulcitos e dosprecursores eritrides presentes na medula ssea. Conforme salienta Perin et al. (2000), embora existam diversos tiposde infeces que afetam a eritropoese comum que o causador seja oparvovrus B19, o qual invade os progenitores eritrides em proliferao, oque explica a sua importncia na anemia falciforme.
  • 35. 35 A infeco pelo parvovrus B19 em seres humanos foi descrita inicialmente em 1975 por Cossart et al.; posteriormente Patisson et al. E Serjeant et al., em 1981, o indicaram como agente desencadeante da crise aplstica nos pacientes portadores de doena falciforme. nico m embro da famlia Parvoviridae reconhecido atualmente como patognico para o homem, o parvovrus B19 pertence ao gnero Erythrovirus devido ao seu tropismo por clulas eritrides. Trata-se de um DNA vrus, cujo receptor, o globosdeo (Gb4) ou antgeno P, um glicoesfingolpidio neutro de membranas est presente nas clulas da linhagem vermelha em grande quantidade, alm de tambm estar presente em onze tecidos humanos, fato este que justificaria algumas manifestaes menos usuais da infeco como miocardite, hepatite, artrite, trombocitopenia. (BORSATO et al., 2000). De acordo com Perin et al. (2000), um percentual de 68,0% das crisesaplsica em crianas com anemia falciforme so ocasionadas por inf ecopor parvovrus B19, sendo menos frequente em adultos devido aos anticorposprotetores. Ressaltam ainda que outros fatores como a necrose da medulassea, com febre, dor ssea,diminuio no numero de reticulcitos chamadode reticulocitopenia e resposta leucoeritroblstica so causas de crisesaplsica, enquanto que a depresso medular, resultante de uma deficinciade cido flico, especialmente durante o final da gravidez, pode causar umacrise megaloblstica (PERIN et al., 2000).1.4.6 Sequestro Esplnico Para Dover (2003), o sequestro esplnico caracterizado por sbitoaprisionamento de sangue no bao, uma complicao aguda com altopotencial de gravidade, gerando elevado ndice de morbimortalidade empacientes com AF. Aponta ainda que o sequestro esplnico: Caracteriza-se pela diminuio da concentrao de hemoglobina igual ou maior a 2g/dL comparada ao valor basal do paciente, aumento da eritropoiese e das dimenses do bao. Manifesta -se clinicamente com choque hipovolmico e pode estar associado a infeces virais ou bacterianas. Sua incidncia varivel conforme a regio estudada, mais frequente dos 3 meses aos 5 anos de idade (BRUNIERA, 2007).
  • 36. 36 Ainda de acordo com Dover (2003), existe um elevado ndice dereincidncia do sequestro esplnico, neste sentido, preciso que sejarealizado um tratamento preventivo. FIGURA 10 Esplenomegalia. FONTE: Manual da Anemia Falciforme, Ministrio da Sade (2002).1.4.7 Doena Pulmonar Crnica Castro (1996) relata em seu estudo que existem doenas pulmonarescrnicas nos pacientes de AF, como o caso da hipertenso pulmonar, aqual tem como causa a elevao da presso arterial e da resistncia vascularpulmonar. Segundo dados apresentados por Anthi et al. (2007), a patognese dahipertenso pulmonar quando relacionada a AF se apresenta multifatorial, ouseja, so diversos os fatores que se encontram envolvidos, como a hemlise,os baixos nveis de xido ntrico, hipxia crnica, tromboembolismo, alm dedoenas hepticas crnicas e asplenia. Na interpretao de Machado (2007), o diagnstico da hipertensopulmonar realizado com a elevao sustentada da presso arterialpulmonar (PAP) em 25 mmHg em repouso e 30 mmHg em exerccio. Sendoimportante que este diagnstico seja executado precocemente, visto que as
  • 37. 37doenas crnicas pulmonares so as que ocasionam maiores prejuzos aobem estar dos pacientes com AF, inclusive mais elevados ndices demortalidades, principalmente nos adultos.1.4.8 Doena Biliar De acordo com Di Nuzzo et al. (2004), a hemlise crnica uma dasprincipais caractersticas da anemia falciforme, constituindo -se um fator derisco de elevado grau de importncia para o desenvolvimento da litase biliar. Ocorre a formao de clculos biliares, devido a destruio pr ematurados eritrcitos falcizados; ao acmulo dos seus precursores e precipitaodos sais biliares, bem como a hiperbilirrubinemia indireta crnica. A hemlise a principal causa de colelitase em crianas e adolescentes (GUIMEIRO etal., 2007).1.4.9 Sequestro Heptico Conforme Traina e Saad (2007), os pacientes com AF podemapresentar um quadro de alteraes hepticas sejam elas agudas oucrnicas, mas acompanhadas de dores. No caso das agudas, estas socaracterizadas por [...] dor no quadrante superior direito e ictercia. Odiagnstico diferencial inclui crise aguda de falcizao heptica, sequestroheptico, colestase intra-heptica, colelitase, coledocolitase, colecistite ehepatite viral aguda. [...]. Segundo Hernandez et al. (1989), o sequestro heptico tem comocaracterstica dores nos quadrantes superiores direito; hepatomegalia; quedano hematcrito; aumento dos reticulcitos e pouca alterao das enzimashepticas. De acordo com Lee e Chu (1996) ocorre a reverso do sequestroheptico, com conseqente liberao de hemcias circulao sangunea
  • 38. 38pode resultar em um aumento dos nveis de hemoglobina, hipervolemia ehiperviscosidade.1.4.10 Doena Heptica Crnica Pessoas com AF podem apresentar alteraes agudas causadas peloprocesso de falcizao caracterizadas por dor no quadrante superior direito eictercia, as alteraes hepticas crnicas so freqentemente causadas pelahemlise crnica e mltiplas transfuses. Os repetidos infartos e seqestrosmenores, subclnicos, na vascularizao heptica acabam por determinar asubstituio fibrosa do parnquima. Adicionalmente a prevalncia dehepatites virais, particularmente a hepatite C, est bastante aumentada nestegrupo de pacientes submetidos a transfuso de sangue fre quentes. AF pode estar relacionada ao acumulo de ferro (hemossiderose), vemsendo reconhecida como um fator muito importante na det erminao dahepatopatia grave (TRAINA et al., 2007).1.4.11 Doena Cardiovascular A cardiomegalia devido sobrecarga cardaca pela anemia crnica,ocluses recorrentes das arterolas pulmonares e hemossiderose cardaca bastante frequentes nos adultos. As doenas cardiovasculares no socomuns nas pessoas com doenas falciformes, no entanto, exis tem dadosregistrados com casos altamente graves, causando o aument o damorbimortalidade (GUALANDRO et al., 2007). Na avaliao Tsironi e Aessopos (2005), existe frequentes queixasdos pacientes com doenas falciformes de palpitaes, dispnia ao fazeresforos fsicos e, em casos menos frequentes dores torcicas, sendo que oinfarto agudo do miocrdio raro, porm possvel sua ocorrncia.
  • 39. 391.4.12 Doena do Sistema Nervoso Central Hosni et al. (2008), citam que os doentes falciformes podem terproblemas como doenas do sistema nervos central, como as complicaesdo sistema nervoso central, principalmente na forma de cefalias,convulses, hemiplegia e acidentes vasculares cerebrais (AVC) O AVC uma das piores complicaes do anemia falciforme, cerca de5% a 10% das crianas, podero desenvolver AVC, a prevalncia empacientes brasileiros com AF de 9,1%. Os infartos cerebrais ocorrem mais em crianas, nos adultospredominam a hemorragia cerebral, os nveis baixo de hemoglobina e acontagem de granulcitos e plaquetas, leva a leses de grandes artriascerebrais, havendo um estreitamento acentuado ou ocluso completa dasartrias: cartida, cerebral mdia e inferior, isso tm sido apontados com ofatores de risco para AVC (OHENE et al., 1998).1.4.13 Doena Renal A Nefropatia comum dentre os pacientes com doena falciforme,atinge aproximadamente 1/3 dos adolescentes e adultos, alm de ser umadas importantes causas de mortalidade entre adultos (MAGALHES, 2007). As alteraes renais na doena falciforme comeam na infncia,devido a anemia crnica, fluxo sanguneo aumentado, e eventos de veno-ocluso, o aumento da filtrao glomerular, pode ser identificado nosprimeiros anos de vida, na forma homozigtica SS (MAGALHES, 2007). A hipostenria o defeito renal mais comum no paciente falcmico a hipostenria, que uma dificuldade do rim em conter urina, tornando opaciente falc mais sensvel a desidratao que um fator que leva a crisesde vaso-ocluso, levando a noctria no adulto e enurese na criana(GALLO DA ROCHA, 2004).
  • 40. 401.4.14 lceras de Perna A lcera de perna uma complicao que ocorre com maior freqncia empacientes homozigotos SS, do sexo masculino acima de 10 anos de idade. Dependevrios fatores seu aparecimento como fenmeno de vaso-ocluso, hipxia tecidual,hemlise, fatores genticos, so dolorosas e podem ser nicas ou mltiplas, a maiorocorrncia so em reas com menor tecido subcutneo e pele fina, como a regiomaleolar externa e interna, tibial anterior. Pode aparecer espontaneamente ou emconseqncia de pequenos traumas, a recorrncia freqente e processo decicatrizao pode ser lenta (PALADINO et al., 2007). O processo de vaso-ocluso, provoca hipxia tecidual e necrose da regiodo tornozelo, os leuccitos e as plaquetas tambm participam do processo devasocluso, liberando mediadores de inflamao, isso faz com que ocorra adesoda hemcia, diminuindo o fluxo de sangue e provocando dano tecidual (PALADINOet al., 2007). FIGURA 11: lcera crnica no malolo medial, com aspecto de lcera nervosa FONTE: PALADINO et al., 2007.
  • 41. 411.4.15 Deficincia no Crescimento e Desenvolvimento A partir dos 2 anos de idade, a criana portadora de AF apresenta umretardo no crescimento somtico que afeta a altura e o peso e queprogressivamente aos 18 anos (ZAGO, 2004). A doena falciforme tem profundo efeito na sade ssea, pois ahiperplasia de medula ssea promove expanso nos espaos medulares dosossos longos, afilamento dos ossos corticais e assim provavelmenteresultando em fragilidade ssea, assim, contribuindo para ocomprometimento do crescimento e as anormalidades antropomtricasvistas em crianas pr-puberais (VERISSIMO, 2007). Os determinantes do comprometimento do crescimento e damaturao esqueltica e sexual ainda no esto totalmente esclarecidos eprovavelmente so multifatoriais. Funo endcrina anormal, anemia crnica,gasto energtico secundrio ao trabalho cardiovascular aumen tado, altareposio eritropoitica, ingesto nutricional inadequada ou outros fatoresnutricionais podem contribuir assim para o crescimento e maturao(VERISSIMO, 2007).1.4.16 Priapismo O priapismo uma ereo dolorosa e prolongada no acompanhadapor desejo ou estimulo sexual, pode se manifestar na infncia ouadolescncia persistente por mais de quatro horas. O fluxo de sangue locallento, viscoso, desoxigenado, leva ocluso vascular, ocorrendo edema einflamao, devido ao afoiamento das hemcias (GALLO DA ROCHA, 2004).
  • 42. 421.4.17 Infeces As infeces freqentes nos indivduos com AF.Como conseqncia daasplenia, haver uma maior susceptibilidade a infeces por organismosencapsulados, notadamente o Haemophilus influenzae tipo b (Hib) e o pneumococo(DI NUZZO et al., 2004). Essas infeces so acompanhadas de acidose, hipxia e desidratao,podem desencadear e intensificar as crises de falcizao, por que favorecem aproduo de citocinas inflamatrias, aumentando, assim, a expresso das molculasde adeso endoteliais e a adeso das clulas falciformes e dos polimorfonuclearesno endotlio vascular. Foi observado em estudos com pacientes portadores de AF, um risco 25vezes maior de desenvolver infeces por salmonelas, especialmente em crianasmaiores e adultos (DI NUZZO et al., 2004).
  • 43. 431.5 DIAGNSTICO DA ANEMIA FALCIFORME Baseia-se nos achados da hemoglobina, prova de falcizao,solubilidade, eletroforese, exames com tcnicas genticas moleculares, entreoutros.1.5.1 Hemograma O hemograma normalmente revela anemia na maioria das vezesnormocrmica e normoctica (podendo ser hipocrmica e eventualmentemacroctica), alm de sinais indiretos de hemlise caracterizado s porhiperbilirrubinemia indireta e reticulocitose. Leucocitose com neutrfilamoderada no necessariamente relacionada infeco e trombocitosecompletam o quadro hematolgico, notadamente durante as crises vaso -oclusivas. Plaquetopenia pode ocorrer em quadros de sequestro esplnico(ZAGO, 2004). O esfregao de sangue perifrico, mostrado na f igura 12, tambm bastante til, podendo apresentar anisopoiquilocitose e policromasia. Soobservadas alteraes morfolgicas dos eritrcitos, com a presena declulas afoiadas, assim como eritroblastos em vrias etapas maturativas eum nmero aprecivel de eritrcitos falcmicos irreversveis (OLIVEIRA EPOLI NETO, 2004).
  • 44. 44 FIGURA 12 Microscopia ptica de esfregao obtido de amostra de sangue com diagnstico de anemia falciforme (a) clulas com Hb S na forma discide SS; (b) --- momento inicial da polimerizao caracterizada pela condensao de HbS numa parte da clula discide densa SS; (c) clula falciforme irreversvel SS. FONTE: www.hemoglobinopatias.com.br1.5.2 Reticulcitos Os reticulcitos so eritrcitos jovens, a reticulocitose comum nadoena falciforme, um marcador biolgico no grau da eritropoiese , utiliza-sea tcnica de contagem de reticulcitos para estabelece r a interao dogentipo de HbS com talassemia alfa (NAOUM, 1999).1.5.3 Bilirrubina Como relata Naoum (1997), a bilirrubina o principal produto dometabolismo do grupo heme da Hb, 70% so provenientes da destruio doseritrcitos velhos, 15% de fontes hepticas, e 15% devido a destruio deeritrcitos defeituosos na medula ssea. Nas doenas falciformes, a excessiva quantidade de eritrcitosdefeituosos, faz com que ocorra sua destruio precoce, e eleva a
  • 45. 45concentrao de bilirrubina indireta para valores acima 5mg/dL (NAOUM,1997).1.5.4 Teste de Solubilidade e Resistncia Globular Osmtica O teste de solubilidade baseia-se na insolubilidade caracterstica daHbS. As hemoglobinas normais (Hb A e A 2 ), so solveis, em solues dealta molaridade, a hemoglobina S desoxigenada e forma polmerosinsolveis, impossibilitando sua absoro, ocorrendo a insolubilidade dahemoglobina S (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). O exame de resistncia globular osmtica, utilizado para observar aresistncia dos glbulos vermelhos em uma soluo salina tamp onada,diluda a 0,36% (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). Resultados positivos no so observados as linhas pretas, no hhemlise dos eritrcitos, no resultado negativo so observadas as linhaspretas, havendo hemlise total ou parcial dos eritrcitos (OLIVEIRA E POLINETO, 2004). FIGURA 13: Resistncia Globular osmtica em soluo de NaCl a 0,36%. FONTE: NAOUM, 1999.
  • 46. 461.5.5 Teste de falcizao O teste de falcizao, um teste em que os eritrcitos que contemhemoglobina S, quando desoxigenados pela adio de uma substnciaredutora, como metabissulfito de sdio, adquirem a forma de foice, porm oteste no permite distinguir a anemia falciforme dos demais estadosfalciformes (OLIVEIRA E POLI NETO, 2004). FIGURA 14: Teste de falcizao positivo em portador de trao falcif orme (HbAS) FONTE: (NAOUM, 1997).1.5.6 Eletroforese de Hemoglobina Alcalina e cida A deteco efetiva das diversas formas de Doenas Falciformes requer umpreciso diagnstico, baseada principalmente em tcnicas eletroforticas naseparao dos componentes do sistema por meio de aplicao de um campoeltrico. A anormalidade qumica da HbS era devida substituio do cidoglutmico pela valina, na posio nmero 6 da cadeia beta, produzindo a perda deduas cargas negativas por molcula de Hb, tornando a HbS menos negativa emrelao a hemoglobina A. Est mudana de carga faz com que a HbS se movalentamente em direo ao nodo em eletroforese alcalina e cida, quandocomparada com a HbA (NAOUM, 1999).
  • 47. 47 A deteco mais sensvel da HbSS, se faz por eletroforeses em soluestampes com pH alcalino (8,0-9,0) sobre suportes de acetato de celulose e gelamido (NAOUM, 1999). FIGURA 15: Eletroforese alcalina de hemoglobinas em acetato de celulose, pH 8.6. FONTE: (NAOUM, 1999). . No casos de associao da HbS com variantes de HbS, como por exemplo aHbC, a associao de tcnicas eletroforticas alcalina e cida decisiva para ocorreto diagnstico. Pacientes com anemia falciforme (homozigotos) apresentamcerca de 2 a 20% de HbF, 2 a 4% de HbA2 e o restante HbS. A HbA no detectada a menos que o paciente tenha sido transfundido nos ltimos 4 meses(NAOUM, 1999). A eletroforese em gar-citrato ou gar-fosfato, de pH cido, o melhor meiopara comprovao da HbS, permite diferenciar com nitidez a HbAS da HbAD, asHbS e HbD se movem na mesma posio em eletroforeses alcalinas, porm no pHcido a HbS mais lenta que a HbD. O portador heterozigoto do gene hemoglobina S assintomtico. Noentanto, seu diagnostico de grande importncia para evitar cruzamentos comoutros portadores AS promovendo o nascimento de pacientes com anemiafalciforme, e tambm, entre AS e portadores do gene AC ou talassmico, o quepoderia resultar em pacientes com doenas SC ou microdrepanocitose,respectivamente. Estes indivduos apresentam um hemograma normal, commorfologia eritride normal; falciteste positivo (devido possurem de 30 a 45% deHbS, o que suficiente para tornar os eritrcitos em forma de foice nas condies
  • 48. 48de baixa tenso de O2 no teste in vitro); teste de solubilidade positivo; e eletroforeseem pH alcalino, em fitas de acetato de celulose apresenta mancha na posio A eoutra S, confirmadas na eletroforese em gar cido pH 6,2 onde se verifica posiesem A e outra na posio S (NAOUM, 2004). J o portador de doena SC apresenta quadro de anemia hemoltica crnicade grau moderado e casos mais graves, podendo inclusive apresentar episdios deocluso vascular e infarto, como na anemia falciforme (SS). Apesar de os nveis dehemoglobina S e C serem equivalentes, o gene s parece ter uma expressofenotpica maior que o gene c. Deste modo, alguns pacientes podem apresentarquadros semelhantes ao de anemia falciforme, apesar de relativamente maisbrandos. Estes pacientes apresentam anemia do tipo normo/normo; reticulcitos 3 a10% morfologia eritrocitria pode apresentar drepancitos, clulas em alvo,policromasia e pontilhado basfilo. Seu diagnostico diferencial feito poreletroforese de hemoglobina. A eletroforese alcalina demostra uma mancha em umaposio que pode corresponder s hemoglobinas C ou A2. A outra mancha apareceem uma posio que corresponde s hemoglobinas S ou D. A confirmao de quese trata realmente de doena SC, feita eletroforese em gar (NAOUM E BONINI-DOMINGOS, 2007). Segundo Naoum e Bonini-Domingos (2007) o diagnstico laboratorial daanemia falciforme deve ser feito ao nascimento, de preferencia, por tcnicassensveis de eletroforese de hemoglobinas devido presena, nessa poca da vida,de alta porcentagem de hemoglobina fetal no sangue. No entanto, soluo prtica e econmica que vem sendo apontada desde adcada de 70, a incluso da pesquisa da hemoglobina S dentre os exames derotina das gestantes brasileiras, o que se pode ser feito por teste de solubilidade,que so exames simples que utilizam reagentes baratos e no exigem qualqueraparelhagem especializada. Dessa forma, o exame eletrofortico do sangue dorecm-nascido, que pode inclusive ser feito com amostra de sangue do cordoumbilical, ficar restringido aos filhos das heterozigotas com trao falciforme, j queessa uma das condies genticas indispensveis para o nascimento de umacriana homozigota com anemia falciforme (NAOUM E BONINI-DOMINGOS, 2007).
  • 49. 491.5.7 Biologia Molecular Lorenzi (2003) ressalta ainda que no diagnostico pr-natal dessahemoglobina pode ser feito atravs de biologia molecular, utilizando tcnicarecombinante de DNA em clulas do liquido amnitico ou das vilosidades crnicas,que permite o reconhecimento dos genes da cadeia beta da globina ( a, normal, ous, da anemia falciforme). Endonucleases de estrio so enzimas que quebram oDNA em mltiplos fragmentos. Uma enzima de restrio em particular chamada deMStll quebra um fragmento do gene da globina. Para realizar a anlise, osfragmentos de DNA, depois da digesto do DNA das clulas do liquido amnitico,so separados de acordo com o tamanho por eletroforese em gel de agarose,transferidos para papel de nitrocelulose e permita-se que reaja com uma provamarcada radioativamente. A prova vai se ligar (anelar) apenas quele fragmento deDNA no papel de nitrocelulose com stios complementares de base. A posio daprova radioativa ligada, visualizada por auto-radiografia, permite que se faa adistino entre o fragmento 1,2-quilobase do gene normal do fragmento 1,4-quilobase de um gene s. Desse modo, pode ser evitado o nascimento de indivduosmonozigticos (HbSS) (NAOUM, 2004). Os exames de raio-X simples, a tomografia computadorizada e aressonncia magntica so importantes para o estudo e diagnostico de leses sseaou virais nos pacientes (YANAGUIZAWA, 2008). O fenmeno de falsificao, que leva ao infarto sseo e a osteonecrose responsvel pelas principais alteraes ssea descritas na anemia falciforme essasalteraes, segundo Lorenzi (2003) podem ser observadas na radiografia simples jna faixa dos 6 meses aos 2 anos de idade, perodo em que pode ocorrer a sndromeda mo-p, na qual infartos dos pequenos ossos tubulares levam a substituio damedula ssea pelo tecido fibroso. Para os programas preventivos de DF, utilizam-se eletroforese clinica ecida. Os testes de solubilidade para a triagem de Doenas Falciformes sodesaconselhados, tendo em vista que atravs deles no podemos distinguirindivduos AS, SS ou SC, alm disso, em neonatos estes testes costumamapresentar-se negativos devido pequena concentrao da HbS. Entretanto, podem
  • 50. 50ser utilizados como testes de confirmao de HbS aps eletroforese alcalina(BANDEIRA et al., 2007). O diagnostico da AF firmado pela eletroforese de Hb, em acetato decelulose em pH alcalino, descrita por ocasio da descoberta da HbS por LinusPauling em 1949. Atualmente, tcnicas de reao da polimerase em cadeia (PCR) ea eletroforese por HPCL (Cromatografia lquida de alta performance) so utilizadospara a deteco pr-natal e o screening neo-natal (no sangue do cordo umbilical outeste do pezinho), respectivamente (MENDONA et al., 2009). FIGURA 16 - Eletroforese cida de hemoglobinas em gel de agarose. (1) Hb AS em sangue de recm-nascido; (2) Hb AS; (3) Hb AA. FONTE (NAOUM, 1999).
  • 51. 511.5.7 Triagem Neonatal A triagem neonatal (TN), conhecida tambm como Teste do pezinho,tem o objetivo de diagnosticar precocemente as doenas falciformes, quehabitualmente apresentam sintomas no perodo neonatal, devido a presenade hemoglobina fetal (HbF), em concentraes superiores s encontradasnos adultos, que de 1% a 2%. Aps este perodo ocorre a estabilizao naproduo de globinas. O diagnstico precoce da anemia falciforme, atravsda triagem neonatal, permite o acompanhamento dos pacientes antes d asmanifestaes e dos sintomas, permitindo a preveno das complicaes eseqelas, o ideal que a amostra de sangue colhida do recm -nascido, sejaentre 48 horas e sete dias aps o nascimento, sendo aceitvel at o 30 dia(GALISA NETO E PITOMBEIRA, 2003 ). Estas medidas reduzem em mdia de 30%, para 1%, a mortalidadeassociada a anemia falciforme, principalmente devido a infeces, a profilaxiamedicamentosa inclui a administrao de antibiticos, recomanda -se a vacinaantipneumoccica (DI NUZZO et al., 2004).1.6 TRATAMENTO O tratamento dos pacientes com AF se trata de um diagnstico preciso,principalmente na preveno e cuidados mdicos.Porm no h tratamentoespecfico das doenas falciformes. So fundamentais medidas preventivas,no sentido de diminuir as consequncias da AF, crises de falcizao esusceptibilidade s infeces (BATISTA et al., 2005). O tratamento profiltico consiste nas seguintes medidas: Imunizao: Deve ser realizado como toda criana, principalmentecontra agentes virais e bacterianos, pneumococos, Haemophilus influenze,Hepatite B, a septicemia por esses agentes so f reqentes na doenafalciforme (BRASIL, 2002).
  • 52. 52 Administrao de penicilina profiltica: reduz a morbidade emortalidade de infeces bacterianas em crianas abaixo de 5 anos de idade(BATISTA et al., 2005). Hidratao: A desidratao e hemoconcentrao precipitam crisesvaso-oclusivas. Os doentes falciformes so susceptveis desidratao pelaincapacidade de concentrar a urina e consequente perde excessiva de gua, importante a hidratao, principalmente, durante episdios febris, calorexcessivo, ou situaes que h diminuio do apetite (BRASIL, 2002) Nutrio: Indivduos com doenas falciformes esto sujeitos acarncia de folato, que pode estar relacionada aos maiores riscos detrombose e m formao do tubo neural, no primeiro bimestre de gestao.Para preveno da deficincia de cido flico, recomendada asuplementao (BRASIL, 2002) Educao e higiene: O frio um fator desencadeante das crises defalcizao, a utilizao de meias de algodo e sapatos protege os tornozelosde possveis traumas, que podem causar lceras de perna. Medidas dehigiene so fundamentais na preveno de complicaes como infeces quepodem ocorrer crises vaso-oclusivas (BRASIL, 2002). Terapia transfusional: A queda da hemoglobina pode precipitardescompensao da funo cardiorrespiratria colocando em risco a vida dopaciente, isso torna a transfuso de sangue um recurso de grandeimportncia (BATISTA et al.,2005). indicado em leses neurolgicasgraves, em caso de acidente vascular cerebral (AVC), sndrome torcicaaguda, crises aplsticas, crises de seqestro esplnico, priapismo,septicemia, gestao e cirurgia. Deve sempre hidratar o paciente, pois ahemoconcentrao causada pelas transfuses aumentam as crises vasooclusivas (BRASIL, 2002). Analgsicos: So fundamentais para o tratamento das crises de dor,porm seu uso deve ser cauteloso e adequado (BRASIL, 2002). Hidroxiuria: Agente quimioterpico capaz de aumentar a produo daHb fetal, ocasionando um efeito inibidor sobre a polimerizao intracelular,diminuindo os fenmenos vaso-oclusivo, e tambm o menor grau dehemlise. A HbF mais vida pelo O 2 , tem o potencial de diminuir o grau dede desoxigenao, diminuindo assim o fenmeno de afoiamento e os
  • 53. 53sintomas agudos e crnicos da AF. Pacientes que utilizam hidroxiuriaapresentaram melhora na sndrome torcica aguda e no priapismo(CANADO et al., 2002). Estudo tem demonstrado que a hidroxiuria pode, tambm, reduzir acontagem de granulcitos, moncitos e plaquetas, e ainda reduzir aexpresso de molculas de adeso na superfcie dos eritrcitos. Estasclulas quando elevadas, so um fator de risco para a medula ssea, poispermitem interaes adesivas entre as clulas endoteliais e leuccitos,estimulam plaquetas a liberar citosinas que contribuem para adeso celular(BANDEIRA et al., 2004).
  • 54. 541.7 PREVENO O aconselhamento gentico na doena falciforme tem o objetivoassistencial e educativo de permitir indivduos ou famlias na tomada dedecises a respeito da procriao, exercendo tambm uma funopreventiva, que depende da conscincia dos casais que apresentam apossibilidade de gerar filhos com doena falciforme. Esses indivduos soconscientizados, sem serem privados dos seus direitos. As decises tomadasdevem ser livres e pessoais, sem qualquer influncia externa, por parte d eprofissionais ou instituies (RAMALHO, 2007). O aconselhamento gentico deve ser fornecido de formaindividualizada, resguardando a privacidade dos casais envolvidos. Vrios aspectos de informaes devem ser levado em consideraestanto emocional, como intelectual, necessrio que essas informaes sejamfornecidas por profissionais habilitados e com grandes experincias dentrodos padres ticos e cientficos. Os casais devem receber todas as informaes necessrias , paraque possam tomar decises conscientes a respeito da procriao, alm dorisco gentico entre si, informaes sobre o tratamento disponvel e suaeficincia,a importncia do diagnstico precoce, para melhora a qualidade devida (RAMALHO, 2007). O nico tratamento curativo o transplante de medula ssea. Noentanto, o conhecimento de que vrios pacientes tm uma evoluo clnicamais benigna torna a escolha por esta alternativa teraputica, de grandemorbimortalidade e, bastante difcil (BANDEIRA et al., 2004).
  • 55. 55 CONSIDERAES FINAIS Considerando os estudos observados com base nesse trabalho dereviso da literatura, observados que a AF uma doena hereditria queapresenta elevado ndice de morbimortalidade da populao afetada,causando muito sofrimento e dores aos acometidos. Assim, embora amedicina seja uma cincia em potencial processo evolutivo, exi stemdoenas falciformes que ainda no possuem um tratamento ou uma curadefinitiva, o diagnstico preciso e precoce aps ao nascimento da criana o principal fator para que o tratamento seja eficaz, melhorando assim aqualidade de vida dos doentes com AF, embora no exista um tratamentoespecfico das doenas falciformes. Desta forma a preveno atravs dodiagnstico juntamente com aconselhamento gentico e os cuidadosmdicos possam reduzir os sintomas e aumentar a taxa de sobrevivnciasdos doentes.
  • 56. 56 REFERNCIASANTHI, A; MACHADO, R. F; JISON, M. L; TAVEIRA-DASILVA, A. M.; RUBIN,L. J.; HUNTER, L. Hemodynamic and functional assessment of patients withsickle cell disease and pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care.Med., 2007.ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Manual de diagnstico etratamento de doenas falciformes. Manual da Anvisa, Braslia (DF), p.1011,2002.ARAJO, A. Q. Sndrome torcica aguda: reviso geral atualizada e umaproposta de protocolo para diagnstico e conduta: Secretaria do Estado deSade do Distrito Federal. Hospital Regional da Asa Sul, Braslia/DF 2011.ASSIS, E. S.; Estudo das sndromes falcmicas em comunidadequilombola, Sergipe/Brasil. Dissertao de Mestrado em Sade e Ambiente.Aracaj: Universidade Tiradentes, 2010.BANDEIRA, F. M. G. C.;BEZERRA, M.A.C.;SANTOS, M.N.N.;GOMES, Y.M.Importncia dos programas de triagem para o gene de hemoglobina S . Rev.Bras. Hematol. Hemoter. v.29,n.2, p.179-184, 2007.BANDEIRA, F. M. G. C; PERES, J.C; CARVALHO, E.J.; BEZERRA, I.;ARAUJO, A.S.; MELLO, M.R.B.; MACHADO, C. Hidroxiuria em pacientes comsndromes falciformes acompanhados no Hospital Hemope, Recife-PE. Rev. Bras.Hematol. Hemoter. v.26, n.3, p.189-194, 2004.BANERJEE, S.; OWEN, C.; CHOPRA S. Sickle cell hepatopathy. Ibn:Hepatology. v33, n.5, p.1021-1028, 2001.BARROS, A. J. S.; LEHFELD, N. A. S. Fundamentos de metodologia: umguia para a iniciao cientfica. So Paulo: Makron Books, 2000.
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