Alterações renaisna Anemia Falciforme

Dra. Teresa Cristina NobregaNEFROLOGISTAHEMORIO

.

O dano nos órgãos é um processo evolutivo

E embora o curso da doença seja pontuado por episódios de dor, o dano nos órgãos é freqüentemente silencioso durante sua progressão, até atingir um estado avançado.

Como funciona o rimComo funciona o rim

Mantém nosso organismo em equilíbrio:

�Filtra o sangue e retira o excesso de líquidos e substâncias que não precisam ficar dentro do nosso corpo, como uréia, creatinina e acido úrico...

�Devolve ao sangue substâncias de que nosso sangue precisa, como cálcio, proteína e sódio...

�Produz hormônios que vão ter ação sobre a produção de sangue, formação dos ossos, etc.

Primer of Kidney DiseaseFourth Edition

Estrutura Glomerular

LESÃO ENDOTELIAL GLOMERULAR = LESÃO ENDOTELIAL SISTÊMICA

O QUE ÉNefropatia da Anemia Falciforme?

Favorecida pela baixa Favorecida pela baixa

concentraconcentraçção de O2ão de O2

e o meio hipertônico da e o meio hipertônico da

medula renalmedula renal

Doença falciforme

Anormalidades estruturais e funcionais renais encontradas na anemia falciforme

HISTÓRICO

África 7000 anosCruz Jobim – Rio de Janeiro 1835Lebby – EUA 1846 Accioli – Bahia 1908Herrick 1910

- forma anormal de eritrócitos- aumento de volume urinário- inabilidade para concentrar aurina

Ingram - 1956 substituição ββββ 6 Glu→→→→Val

Ácido glutâmico (Hb A)

Valina (Hb S)

Favorece a polimerização

Hb S agregadas que formam polímeros

Morfologia do eritrócito forma afoiçada

ObstruObstruçção ão microvascularmicrovascular

Saborio e Scheinam, 1999Saborio e Scheinam, 1999

PoliPoliúúria,ria,desidratadesidrataççãoão

HipostenHipostenúúriaria

Perda de vasa Perda de vasa rectarecta

HematHematúúriaria

IsquemiaIsquemia

Necrose Necrose papilapapila

Fibrose medular Fibrose medular intersticialintersticial

Hipertrofia glomerular Hipertrofia glomerular ProteinProteinúúria ria

GESF GESF IRCIRC

Fisiopatologia Grupo de IdadeFisiopatologia Grupo de Idade

Isquemia micro-ambienteIsquemia microIsquemia micro--ambienteambiente INFÂNCIAINFÂNCIA

AlteraAlteraçção reabsorão reabsorçção do Naão do Na

Defeito no mecanismo medular de contra Defeito no mecanismo medular de contra correntecorrente

DestruiDestruiçção de Vasa Rectaão de Vasa Recta

HipostenHipostenúúriariaWong e cols., 1996

FisiopatologiaFisiopatologia Grupo de IdadeGrupo de Idade

Aumento de prostaglandinas vasodilatadorasAumento de prostaglandinas vasodilatadorasADOLESCÊNCIAADOLESCÊNCIA

Aumento da taxa de filtraAumento da taxa de filtraçção glomerularão glomerular

Aumento de fluxo sangüíneo renal

Wong e cols., 1996

Fisiopatologia Fisiopatologia Grupo de IdadeGrupo de Idade

Glomeruloesclerose mediada hiperfiltraçãoGlomeruloesclerose mediada hiperfiltraGlomeruloesclerose mediada hiperfiltraççãoão

ADULTOADULTO

Insuficiência Renal CrônicaInsuficiência Renal Crônica

Progressiva isquemia e fibroseProgressiva isquemia e fibrose

DiminuiDiminuiçção de taxa filtraão de taxa filtraçção glomerularão glomerular

Wong e cols., 1996

Primeira e Segunda dPrimeira e Segunda déécada:cada:

� Noctúria, enurese, hipostenúria

� Aumento na secreção de creatinina e de ácido úrico

� Defeito na excreção de K

� Proteinúria

� Bacteriúria

� Hematúria

Terceira e Quarta dTerceira e Quarta déécada:cada:

� Necrose de papila

� Nefrite intersticial

� Sindrome nefrótica

( GNMP, GESF)

� Hipertensão

� IRC

Insuficiência RenalInsuficiência Renal�Prevalência de 4,2 % (Powars e cols., 1991) a 18%

(Thomas e cols., 1982)

� Bakir, 1987- 22 pacientes com glomerulopatia :68% com IRC (follow-up - 39 meses), 50% mortalidade

� Powars e cols., 1991 –725 pacientes – (36) 4,2% IRC precedido por:o proteinúria (68 %)o síndrome nefrótica (40%) o hipertensão arterial (36%) o sobrevida de 27 anos com IRC e 51 anos sem IRC

IRCIRC-- ClassificaClassificaççãoão

GLOMERULOPATIA NA ANEMIA FALCIFORME: CURSO CLINICO E GLOMERULOPATIA NA ANEMIA FALCIFORME: CURSO CLINICO E ASPECTOS DE HISTOPATOLOGIA RENAL.ASPECTOS DE HISTOPATOLOGIA RENAL.

T.C.O. NT.C.O. Nóóbrega 1. brega 1. 2; M.L.F. Veras ,1 L. 2; M.L.F. Veras ,1 L. RiojaRioja 2.2.

1HEMORIO. 2 Hospital Servidores do Estado. Rio de Janeiro 1HEMORIO. 2 Hospital Servidores do Estado. Rio de Janeiro –– RJ.RJ.

Descrever as características clinicas iniciais, evolutivas e histológicas de pacientes com anemia falciforme submetidos à biopsia renal (BR)

7M: 3F. Média de idade de 31,8 anosIdade de inicio de proteinúria: 32,5 ± 13,3 anos 50% com hipertensão arterial.creatinina de 1,0 ± 0, 5 e clearance de 84,6 ±35ml/min, proteinúria de 3615 ± 4135,4 (13900-800) mg/24hHT de 22 ± 4,9%, potássio de 5,3± 0,7.

� Follow-up de 4,9 ± 2,1(2-8) anos. � Seis pacientes estão vivos� Quatro pacientes (40%) iniciaram HD em média 30 meses

após biópsia.

� Três pacientes apresentaram diminuição importante de proteinúria após uso de IECA

� Observou-se uma piora acentuada de HT associada a aumento significativo de proteinúria antecedendo a IRC terminal

� Três transplantaram, um evoluiu para rejeição crônica em um ano.

� Dos quatro (40%) pacientes que foram a óbito, dois estavam em hemodiálise (HD).

Transplante Renal na Anemia FalciformeTransplante Renal na Anemia FalciformePaciente 1 2 3 4

Genótipo HbSS HbSS HbSS HbSS

Sexo Masculino Masculino Masculino Masculino

Idade no Tx 24 26 23 40

Data do Tx. Abril de 1995 Maio de 1998 Novembro de 2000 Fevereiro de 2002

Doador DVR (irmão) Cadáver DVR (tio) DVR (irmão)

Inicio de d.renal

(anos) 21 15 17 34

Biópsia renal não sim sim sim

Tempo em HD 25 meses 95 meses 24 meses 27 meses

Rejeição Aguda Um episódio Um episódio Dois episódios Um episódio

Sobrevida do Enxerto

12 anos, mantém função renal.

28 meses (até óbito – 09/2000)

12 meses (rejeição crônica-11/01)

5 anos, mantém função renal.

Hematócrito

pré/pós TX 19-15%. 25-29% em 13/06/95.

18%. 38% em 6/98.

16%. 31.2%.

19%. 29% em 4/02.

Freqüência de

crises álgicas Aumento de crises

álgicas severas, acompanhadas de piora da anemia, necessita

de transfusões freqüentes.

Após primeiro mês,

concomitante a melhora da anemia crises álgicas intensas, com

resposta apenas à sangria e

Apresentava pré HD e TX

crises álgicas importantes que se mantiveram após Transplante com menor necessidade transfusional.

Interna 2 meses pós

TX com crise álgica intensa, que piora com transfusão, só melhorando com

transfusão de troca.

�MARTIN SOLO - Albuminúria

� Albumina 1/3 das proteínas na urina

� Proteína 10 a 15 kg filtradas 30 a 130 mg/dia excretadas

� VIBERTI, 1982 -“microalbuminúria” excreção urinária de albumina subclínica superior a 30µµµµg/min

Diabetes tipo1 : reversível

� Excreção de albumina urinária 1 a 22 mg/dia

�Aumento da sobrevida →→→→ ↑↑↑↑ incidência de vasculopatia em órgãos vitais

� Proteinúria precede e está associada a rápido declínio da função renal

�Microalbuminúria – indicador de injúria glomerular que precede glomeruloesclerose em outras glomerulopatias

o Powars, 1991; o Pham 2000o Terai e cols.,1987;

oMogensen, 1987 ;

o Shihabi e cols., 1991;

o Viberti e cols., 1992;

o Osterby, 1995

Tabela I-Prevalência de microalbuminúria (MAU)

19

28

15 a 30

15 a30

142

51

McBurney e cols., 2002

Nobrega e cols., 2002

302 a 2066Sesso e cols., 1998

262 a 18102Dharnidharka e cols.,1998

4013 a 5148Foucan e cols., 1995

2821 a 407Faulkner e cols., 1995

4014 a 4741Aoki e Saad,1990

MAU %Idade/AnosNEstudos

c/MAU s/MAU

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

p=0,01

Níveis de hemoglobina fetal em relação aos dois Grupos

H b F %

c/MAU s/MAU

0

1

2

3

4

5

6

7

8p=0,03

Níveis séricos do ácido úrico (AU) nos grupos

AU

Avaliar se os bloqueadores de enzima de conversão revertem a microalbuminúriaretardando ou prevenindo a progressão para insuficiência renal crônica

Associar drogas que possam aumentar níveis de hemoglobina fetal e avaliar sua influência na microalbuminúria e retardar a progressão para IRC

Conclusões

ConsideraConsideraçções ões

�Novas terapias tem sido oferecidas ao paciente com doença falciforme.

� Terapias estas com potencial para prevenir ou minimizar as complicações que possam prejudicar a qualidade de vida.

�Um screening dos orgãos podem detectar uma injuria inicial e permitir uma intervenção corretiva .

Avanços na terapia clínica:

�Antibióticos profiláticos

�Aferese

�Hydroxyurea,

�Inibidores da enzima conversora da angiotensina para prevenir proteinúria que precede a doença renal crônica (ocorre em 5% dos pacientes)

�Uso de eritropoetina- quando ocorre piora da anemia

Protocolo para detecção de microalbuminúriaem pacientes com doença falciforme no HEMORIO:

� Seleção de pacientes:Todos os pacientes acima de 3 anos de idade com doença falciforme atendidos no ambulatório do HEMORIO

� Solicitação do exame:Durante atendimento ambulatorial solicitar dosagem de albuminúria na primeira amostra de urina da manhã

� .Critérios de Exclusão: Pacientes com hipertensão, proteinúriaprévia, com alteração de escórias nitrogenadas, gestantes e diabéticos.

� Informar ao paciente: No dia do exame se apresentar hematúria, episódio de dor ou febre deverá remarcar o exame, pois esses sintomas podem interferir no resultado do mesmo

•• MicroalbuminMicroalbuminúúriaria

> 30mg/l> 30mg/l

•• NÃONÃO •• SIMSIM

•• Repetir exame Repetir exame anualmenteanualmente

•• ConfirmaConfirmaçção: Dosar ão: Dosar albuminalbuminúúriariaem em amostra de urina amostra de urina overnightovernight

(noturna 12h) ou 24h (noturna 12h) ou 24h em 3 em 3 separadas ocasiões em intervalos separadas ocasiões em intervalos de 1 mês de 1 mês

•• Uso de Uso de captoprilcaptopril ou ou enalaprilenalapril

•• Encaminhar ao nefrologistaEncaminhar ao nefrologista

Uso de IECA: Literatura

Efeito da IECA (benazepril) na progressão da IRC.

Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JFE, Motolese M, Ponticelli C, Ritz E,

Zuchelli. N Engl Med 1996 Mar

Enalapril reduces the albuminúria of patients with sickle cell disease.

Aoki RY, Saad STO. Am J Med 1995 May

Avaliação da resposta ao uso da IECA na nefropatia da anemia falciforme

Falk RJ, Scheinman J, Phillips G. Orringer E, Johnson A, Jennette JC. N Engl J Med

1992

Estudo randomizado do captopril para microalbuminúria em pacientescom anemia falciforme

Foucan L, Bourhis V, Bangou J, Mérault L, Etienne-Julan M, Salmi RL. Am J Med

1998;104:339-42.

� .Uso de captopril – dose inicial de 6,25 mg 2 x /dia por um mês; 12,5 mg 2x /dia por dois a 3 meses e após aumentar para 3 x/dia por seis meses podendo chegar a 25mg 2 a 3xdia (máximo de 1mg/kg/dia) ou enalapril na dose de 5mg/dia.

� Controle de pressão arterial: uma semana após inicio da medicação e posteriormente em todas as consultas.

� Após iniciar tratamento MA no primeiro mês, terceiro e depois a cada seis meses, também com monitoração de escórias e eletrólitos, principalmente controle de níveis de K, pois poderá ocorrer hipercalemia.

Seguimento na Nefrologia:Seguimento na Nefrologia:

EritropoetinaEritropoetina -- FunFunçção renalão renal

� Nos pacientes com insuficiência renal crônica de outra etiologia não há um nível absoluto de falência renal para o desenvolvimento da anemia. Em geral está presente quando a taxa de filtração glomerular diminui para 35 - 40 ml/min.

� Nos nossos doentes a anemia ocorre previamente pela hemólise e a mensuração da função renal encontra-se prejudicada pela diminuição de massa muscular e aumento da secreção tubular de creatinina,

� Pode ocorrer uma significante diminuição de função renal antes de ser detectado clinicamente pelo clearance de creatinna.

� O aumento da anemia, causada por uma eritropoiese ineficaz, com baixos níveis de EPO, pode ocorrer até 54 meses antes da azotemia, e é um preditor de insuficiência renal na anemia falciforme.

� O dano renal na AF difere de outras insuficiências renais por envolver defeito de concentração e progressivo dano vascular, particularmente na medula, com anormalidades estruturais do glomérulo e túbulos

� O dano tecidual tubular que ocorre na AF pode comprometer a síntese de EPO por destruição do sensor de O2 renal nem sempre compatível ao grau de insuficiência renal.Sherwood et cols. Blood January,1986

EritropoetinaEritropoetina ––DoenDoençça Falciformea Falciforme

� (1) anemia grave ou persistente - HB < 6,0 em três dosagens no período de 3 meses,

� (2) anemia sintomática, transfusão dependente, ou ambos,

� (3) queda do hematócrito basal (queda de 20% do HT ou Hgbasal em 3 dosagens no período de 6 meses),

� (4) necessidade de demonstrar um baixo nível de EPO para seguimento terapêutica com EPO

Dosagem de eritropoetina:Indicações

Anemia secundaria a nível baixo de EPO em pacientes com função renal normal seria causada por falta de liberação de EPO endógena por mecanismo desconhecido, recomendam dosagem de EPO em evolução anemia não explicada

Kallab AM,Dabaghian G,Terjanian T Revista: Mt Sinai J Med

Nov 1997

Uso de Eritropoetina

� Dose inicial: 50 a 150 IU/kg três vezes por semana subcutânea, de preferência para maior eficiência, podendo ser aumentada até atingir 300 IU/kg, doses maiores podem indicar resistência a EPO

� Principais efeitos adversos:

hipertensão, risco de trombose e hipercalemia.

LiteraturaUso de Eritropoetina/Hydrea

Erythropoietin in anemia of renal failure in sickle cell disease.Roger SD,Macdougall IC,Thuraisingham RC,Raine AE . N Engl J Med 1991 Oct

Combination erythropoietin-hydroxyurea therapy in sickle cell disease: experience from the National Institutes of Health and a literaturereview. Little JA,McGowan VR,Kato GJ,Partovi KS,Feld JJ,Maric I,MartyrS,Taylor JG 6th,Machado RF,Heller T,Castro O,Gladwin MT . Haematologica 2006 Aug

Increased erythropoietin level induced by hydroxyurea treatment ofsickle cell patients.Papassotiriou I,Voskaridou E,Stamoulakatou A,Loukopoulos D Revista: Hematol J 2000

Uso de Uso de HydreaHydrea

– Enalapril and hydroxyurea therapy for childrenwith sickle nephropathy. Autores: Fitzhugh

CD,Wigfall DR,Ware RE Revista: Pediatr BloodCancer 2005 Dec

– Enalapril reduz a proteinúria em pacientes adultos com doença falciforme, mas um potencial beneficio de hidroxiureia ainda deve ser testado e comprovado

CASO1 : homem, 35 anos

Inicio captopril: setembro de 2000

Inicio de hydroxiuréia: dezembro de 2003

0.4708025.321Abril 2004

1.08020Dez. 2003

1.79120.6Abril 2001

5.29720.8Dez. 2000

6.811022.63.7Set. 2000

Proteinuria

mg/24

Clearanceml/min

HT %Hg Fetal%DATA

USO DE CAPTOPRIL E HYDROXIURÉIA EM PACIENTES DE ANEMIA FALCIFORME COM PROTEINÚRIA: RELATO DE 2 CASOS

CASO 2 : criança, 15 anos

Inicio captopril: fevereiro de 2003

Inicio de hydroxiuréia: abril de 2003

0.2317020.416.1Set. 2004

0.55022.820.7Abril 2004

0.3207320.614.3Set. 2003

1.818.0Abril 2003

2.58019.63.8Fev.2003

Proteinuria

mg/24h

Clearance

ml/min

HT %Hb fetal %Data

A descrição destes dois casos sugere:

� uma diminuição dos níveis de proteinúria após administração de captopril

� uma possível associação da hydroxiuréia pode proporcionar uma melhor redução da proteinúria.

� Maiores estudos randomizados são necessários, para estabelecermos uma melhor resposta com o uso associado destas drogas, para confirmar esta hipótese.

� Prevalence, prevention, and treatment of microalbuminuriaand proteinuria in children with sickle cell disease

McKie KT, Hanevold CD, Hernandez C, Walter JL, Ortiz L, McKie KM

MICROALBUMINURIA NORMALIZOU EM 44% DE PACIENTES TRATADOS COM HIDROXIUREIA E EM 56 % DOS PACIENTES TRATADOS COM IECA

Dados preliminares sugerem que tanto hydroxiuréia e terapia com IECA pode ser benéfico

Hipercalemia pode limitar o uso

J Pediatric Hematol Oncol Mar 2007

ResumoResumo

� A IRA ocorre em 30% dos casos de AF

� A doença renal pode ser manifestada por microalbuminúria, proteinúria, hipertensão, piora da anemia e sindrome nefrótica

� Microalbuminúria pode ser uma manifestação precoce de doença glomerular

� IECA deves ser administrado em casos de proteinúria e em casos mais precoces com microalbuminúria

� Uso de Eritropoetina em casos de piora da anemia

� Hydrea a ser melhor testada nestes pacientes, inclusive com reajusrte de doses em casos de IRC

� Uso de antiinflamatórios devem ser melhor monitorados, evitando seu uso por tempo prolongado e em função renal já comprometida.

Hematology 2005

The American Society of Hematology An Evidence-BasedApproach to the Treatment of Adults with Sickle CellDisease Richard Lottenberg and Kathryn L. Hassell

ObrigadoObrigado

tecon@oi.com.br

teresacristina@hemorio.rj.gov.br