História e

genética histórica da

Doença de Machado-Joseph

Jorge Sequeiros

IBMC e ICBAS, Univ. Porto

Porto Alegre, RS - 6 maio 2012

SUMÁRIO

1. Os Açores e sua relação com o mundo

2. As descrições da doença de Machado-Joseph (DMJ)

3. A DMJ não é uma doença açoriana

4. A DMJ não é uma doença portuguesa

5. Descrições mais antigas (retrospetivas)

6. A ataxa dominante mais frequente no mundo

7. As origens da doença de Machado-Joseph

1. Os Açores

Grupo ocidental

Grupo central

Grupo oriental

Arquipélago de 9 ilhas, 3 grupos

Plataforma migratória

• Papel nas “descobertas” e tráfico com oriente e ocidente

• Emigração para Brasil, EUA e Canadá

Os Açores não são a origem …

… mas são centrais na história da

DMJ!

Plataforma no meio do Atlântico

São Miguel

Flores

2. As descrições originais da DMJ

repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/10357/.../961_TD_01_C.pdf

1ª descrição: Doença de Machado (1972)

Família Machado de São Miguel e

Massachusetts

Família Machado

(São Miguel Massachusetts)

2ª descrição: Degenerescência nigroespinodentada com

oftalmoplegia nuclear (1972)

Família Tomás (Thomas)

(Flores Massachusetts)

3ª descrição: Doença de Joseph (1976)

Doença de Joseph (1976)

Família Joseph

(Flores California)

Doença de Joseph (1976)

Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)

Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)

A doença de Machado-Joseph

Corino Andrade (1906-2005)

Paula Coutinho (1941- )

1976

Diferenças Flores – São Miguel

Diferenças Flores – São Miguel

A designação da doença

Os múltiplos nomes da doença

1972 – Doença de Machado (Nakano et al.)

1972 – Degenerescênica nigro-espino-dentada com oftalmoplegia nuclear (Woods & Schaumburg)

1976 – Degenerescência estriatonígrica autosómica dominante (Rosenberg et al.)

1977 – Doença açoriana do sistema nervoso (Romanul;

Fowler)

1978 – Doença de Joseph (Rosenberg)

1978 – Doença Machado-Joseph-Açoriana (Fowler)

Os múltiplos nomes da doença

1980 – Ataxia hereditária dominante portuguesa de causa desconhecida (PADHAUC) (Sachdev)

1980 – Doença de Machado-Joseph (Lima & Coutinho)

1981 – Doença motora autossómica dominate do portugueses (Rosenberg e Fowler)

1983 – Degenerescência autossómica dominante do sistema motor (ADMSD) (Healton & Cooper)

1969 – Atrofia espinopôntica dominante (Boller &

Segarra)

A localização do gene da DMJ

O logro da

“SCA3”

Nomes populares da doença

• Doença do Machado (S. Miguel e New England)

• Doença da Ponta Ruiva (Flores)

• Joseph’s disease (California)

• “Doença do José”

• Doença açoriana

• “Doença do tropeção” (“stumbling disase”)

• Doença da Machado-Joseph (DMJ)

3. A DMJ

não é uma doença açoriana!

A família de Freixo-de-Espada-à-Cinta

4. A DMJ

não é uma “doença portuguesa”

5. A família Drew de Walworth é a

descrição mais antiga da doença

de Machado-Joseph (1929)

A família Drew de Walworth, UK

Fergunson FR, Critchley M. A clinical study of an heredo-familial

disease resembling disseminated sclerosis.

Brain 1929; 52:203-225.

6. A DMJ é a ataxia dominante

mais frequente no mundo

• Presente em muitos países

• Em todos os continentes

• Em muitos países é mais frequente

das 37 ataxias dominates (SCAs) já

descritas

7. As origens da DMJ

SUJEITOS

14

27

4

37

1

2

1

2

25

29

2

3 77 27

2

2

1

(4 de origem desconhecida)

270 famílias com DMJ

População control:

36 pares pais/mães-filhos/as e 26 familiares de pessoas com DMJ com haplótipo de fase

conhecida de origem Europeia

50 pessoas (não relacionadas) de origem Asiática

11 pares pais/mães-filhos/as e 14 pessoas (não relacionadas de origem Africana

1 1

1

4

1

1

1

8 9 10 (CAG)n 7

C987G

G/G

987G

G

TA

A1118/T

AC

1118

A669T

G/G

66

9T

G

IVS

6-3

0G

>T

GT

T527/G

TC

527

IVS

10

+6

0A

>C

(GT

) n

(TA

T) n

(CA

) n

(AC

) n

exon

Distâcia do

(CAG)n

223 k

b

191 k

b

12 k

b

11 k

b

1 b

p

131 b

p

191 b

p

12 k

b

190 k

b

21 k

b

1. Identificação de linhagens DMJ com 6 SNPs intragénicos

2. Para cada linhagem DMJ – análise de STRS flanqueantes

Análise de haplótipos

1. Diversidade génica entre populações com DMJ

2. Distância evolutiva entre haplótipos reflectida

em redes filogenéticas

3. Variação (mutação ou recombinação

acumulados a partir de haplótipos ancestrais

Rotas de difusão

População de origem

Idade da mutação e tempo de introdução

de linhagens fundadoras em difrentes

populações

Gaspar et al, AJHG 2001

Haplótipo ACA (Flores, Joseph)

Haplótipo GGC (S.Miguel, Machado)

Haplótipos com SNPs intragénicos

(linhagens)

Haplótipos com SNPs

intra-génicos (linhagens)

TTACAC e GTGGCA distribuem-

se de forma diferente no

continente de Portugal

12

Haplotype:

TTACAC (Joseph)

GTGGCA (Machado)

12

1 1

1

Dois haplótipos principais, diferentes nas Flores e São Miguel

• 2 haplótipos nos Açores, específicos de ilha: São Miguel (GGC) e Flores (ACA)

• os 2 no continente, Espanha, Brasil e Japão

• haplotipo das Flores (Joseph) na grande maioria das famílias não-Portuguesas (>72%)

• 2 outros haplotipos raros (AGA e GGA) em 5 famílias (2%), em Marrocos, Iémen, Índias Ocidentais, Gana e Guiana Francesa

STR-based haplotypes

GTGGCA lineage

TTACAC lineage

Portuguese 0.4374 ± 0.0767

Origin Gene diversity

Portuguese (33) 0.3333 ± 0.1048

French (25) 0.5933 ± 0.1132

German (13) 0.5256 ± 0.1527

Japanese (22) 0.8745 ± 0.0535

North-American (12) 0.8182 ±

0.0703

Brazilian (29) 0.3202 ± 0.1116

Non-Portuguese 0.9333 ±

0.1217

GTGGCA lineage

Non-Portuguese

Portuguese (mainland)

Portuguese (Azores)

unknown

MJD Population

TTACAC lineage

Japan

5774 ± 1116

North America

3396 ± 1182

Germany

1291 ± 553

France

1246 ± 395

Brazil

661 ± 234

Portugal

654 ± 241

A linhagem difundida em todo o mundo (Joseph) parecer ter ocorrido na

população Asiática; introduções mais recentes ocorreram, progressivamento,

na América do Norte, França, Alemanha, Portugal e Brazil.

A variação acumulada desde o haplótipo ancestral (8-21-14-19) sugere uma

mutação com uma antiguidade de 5774 ± 1116 anos.

A grande diversidade em populaçõs norte-americanas deve ser devida a

múltiplas introduções da mesma mutação a partir de diferentes populações.

Mais recentemente, a DMJ difundiu-se pela Europa, onde um efeito fundador

resultou numa grande concentração em Portugal desde a introdução da

mutação há cerca de 654 ± 241 years.

Haplótipo TTACAC (Joseph, Flores)

Conclusões

Haplótipo GTGGCA (Machado, São Miguel)

Hipótese 2: A mutação ocorreu numa população não-Portuguesa, onde a

frequência dos alelos expandidos se manteve baixa ao longo do tempo

Um efeito fundador (após introdução do haplótipo 10-24-18-19) ocorreu em

Portugal há cerca de 1039 ± 423 anos

O haplótipo ancestral da linhagem Machado e a origem da mutação só poderão

ser revelados quando se conhecerem outros focos não-portugueses afetados

Hipótese 1: O acontecimento mutacinal ocorreu na população Portuguesa

Difusão por migração mais recente para outras populações

A mutação terá ocorrido há 1416 ± 434 years ago no haplótipo 10-24-18-19

1. A linhagem Joseph (acontecimento mutacional da doença de Machado-Joseph) é mais antiga no Japão que na Europa

2. A linhagem Joseph é mais antiga no norte da Europa que em Portugal

Origem asiática da mutação

ACKNOWLEDGEMENTS

•S Martins •I Silveira •L Loureiro •P Coutinho •A Amorim •J Sequeiros

•GA Nicholson

•L Jardim

•VCN Wong

•M Hsieh

•B-W Soong

•S Tsuji

•M Watanabe

•C Gaspar

•GA Rouleau

•LPW Ranum

•L Tranebjaerg

•E Brunt

•P Giunti

•F Calafell

•O Riess

•G Stevanin •A Dürr •A Brice

ACKNOWLEDGEMENTS

• All families and populations analysed for this study

• The many others contributors of MJD families from all

over the world

Figure 1: Phylogenetic network showing the most parsimonious

relationships among flanking STR-based haplotypes, in families

carrying the Joseph-derived lineage. Nodes represented by small

black circles are intermediate haplotypes, not found in the MJD

families studied. Dashed diamonds indicate recombination events.

Antiguidade da mutação Joseph

• Um haplótipo DMJ extendido partilhado

por aborígenes Australianos e algumas

famílias Asiáticas (linhagem derivada da

Joseph) sugere um antepasado comum a

todos estes, permitindo datar a mutação

original a mais de 7 mil anos.

II:1 II:3Kogi,Nigeria

III:1Nigeria

III:2 III:3 III:4 III:5 III:7Lagos,Nigeria

III:8Kogi,Nigeria

I:1 I:2

II:4 II:5

III:10III:9

II:2

III:6Canada

II:6

III:11

Família Nigéria

Perguntas atuais:

•Ásia (origem específica)

•África

•América-Latina

•Padrões de migração e difusão

NOTAS • Descoberta (1427/32) e colonização (1439)

dos Açores

• Monumento casais açorianos!

• Fotos aborígenes

• Fotos associações todo o mundo!

• Mapa?

• Fotos Açores

• Site&iniciativas MJD Foundation Australia!