(11) (21) Pl 0510414-9 A 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111

República Federativa do Brasil Ministério do Desenvolvimento, Indústria

e do Comércio Exterior

(22) Data de Depósito: 24/05/2005 (43) Data de Publicação: 23/10/2007 (RPI1920)

(51) lnt. C/.: A61K 31147 (2007.10) A61P 31106 (2007.10)

Instituto Nacional da Propriedade Industrial

(54) Título: USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS

(30) Prioridade Unionista: 28/05/2004 EP 04102402.7

(71) Depositante(s): Janssen Pharmaceutica NV (BE)

(72) lnventor(es): Koenraad Jozef Lodewijk Mareei Andries, Jozef Franz Elizabetha Van Gestel

(74) Procurador: Dannemann, Siemsen, Bigler & lpanema Moreira

(86) Pedido Internacional: PCT EP2005/052371 de 24/05/2005

(87) Publicação Internacional: wo 2005/117875 de 15/12/2005

(57) Resumo: USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS, A presente invenção refere-se ao uso de um derivado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, em que o derivado de quinolina substituído é um composto de acordo com a Fórmula (la) ou (lb) ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma tautomérica do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo, A invenção refere-se também a uma composição que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos acima e um ou mais outros agentes antimicobacterianos,

(Ia)

(lb)

;; .l

... • • . . ... . .

. . . .. . . . . . : .... : : : : ;.. : : : :.:. . . . : . . . . . . . . . .. . . . .. ~ . . . .

.. . . . . . . • e • • • . . . . . .

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE DE­

RIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DE

DOENÇAS MICOBACTERIANAS RESISTENTES A FÁRMACOS".

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina

5 substituídos para inibir o crescimento de cepas de Mycobacterium resisten­

tes a fármacos, incluindo a inibição do crescimento de cepas de Mycobacte­

rium resistentes a múltiplos fármacos. Os derivados de quinolina substituídos

podem ser, assim, usados para o tratamento ou prevenção de doenças mi­

cobacterianas causadas por micobactérias resistentes a fármacos, particu-

1 O larmente as resistentes a múltiplos fármacos. Mais particularmente, os pre­

sentes derivados de quinolina podem ser usados para o tratamento ou pre­

venção de doenças micobacterianas causadas por Mycobacterium tubercu­

losis resistente a fármacos, incluindo Mycobacterium tuberculosis resistente

a múltiplos fármacos. A presente invenção refere-se também a uma combi-

15 nação de (a) um derivado de quinolina substituído de acordo com a presente

invenção, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Mycobacterium tuberculosis é o agente causador de tuberculose

(TB), uma infecção séria e potencialmente fatal espalhada pelo mundo intei-

20 ro. As estimativas da Organização Mundial da Saúde indicam que mais do

que 8 milhões de pessoas contraem TB a cada ano, e 2 milhões de pessoas

morrem de tuberculose a cada ano. Na última década, os casos de TB cres­

ceram 20% no mundo inteiro, sendo que o ônus mais alto foi nas comunida­

des mais empobrecidas. Caso estas tendências continuem, a incidência da

25 TB aumentará em 41% nos próximos vinte anos. Cinqüenta anos após a in­

trodução de uma quimioterapia eficaz, a TB continua sendo, depois da AIDS,

a principal causa infecciosa da mortalidade de adultos no mundo. Compli­

cando a epidemia da TB está a onda crescente de cepas resistente a múlti­

plos fármacos, e a simbiose mortal com HIV. As pessoas que são HIV-

30 positivas e estão infectadas com TB são 30 vezes mais suscetíveis a desen­

volver TB ativa do que as pessoas HIV-negativas, e a TB é responsável pela

morte de uma em cada três pessoas com HIV/AIDS no mundo inteiro.

2 ... . . . . ... . .

. . . . . . . . . .: .... : : : : :.. : : : :.:. . . . . . . . . . :. . . . . . . . . . .. .. .

. . . . . . . . . .... • • ... .

Todas as abordagens existentes para o tratamento de tuberculo­

se envolvem a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o esquema

recomendado pelo U.S. Pu.blic Health Service (Ministério da Saúde dos

E.U.A.) é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida por dois

5 meses, e em seguida, apenas isoniazida e rifampicina por outros quatro me­

ses. Estes fármacos são continuados por mais sete meses em pacientes

infectados com HIV. Para os pacientes infectados com cepas resistentes a

múltiplos fármacos de M. tuberculosis, agentes tais como etambutol, estrep­

tomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etionamida, ciclosserina,

1 O ciprofoxacina e ofloxacina são adicionados às terapias combinadas. Não há

um único agente que seja eficaz no tratamento clínico da tuberculose, nem

qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia com

uma duração menor do que seis meses.

Há uma alta necessidade de se conseguir novos fármacos que

15 melhorem o tratamento atual, permitindo esquemas que facilitam a adesão

dos pacientes e provedores. Esquemas mais curtos e aqueles que requerem

menos supervisão são os melhores para conseguir isso. A maior parte dos

benefícios é obtida nos dois primeiros meses, durante a fase intensiva ou

bacteriana, quando quatro fármacos são administrados juntos; o ônus bacte-

20 riano é grandemente reduzido, e os pacientes se tornam não-infecciosos. A

continuação de 4 a 6 meses, ou a fase esterilizante, é necessária para elimi­

nar bacilos persistentes e para minimizar o risco de recidiva. Um fármaco

esterilizante potente, que encurta o tratamento para 2 meses ou menos, se­

ria extremamente benéfico. Os fármacos que facilitam a adesão ao trata-

25 mento, requerendo menos supervisão intensiva, também são necessários.

Obviamente, um composto que reduz a extensão total do tratamento e tam­

bém a freqüência da administração do fármaco proporcionaria o maior bene­

fício.

Complicando a epidemia de TB está a incidência crescente de

30 cepas resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de

todos os casos no mundo inteiro são considerados MDR-TB- aqueles resis­

tentes à maioria dos fármacos eficazes do padrão de quatro fármacos, isoni-

·-

3 ... . . • • ... . .

. . . .. . . . . . : .... : : : : :.. : : : :.:. . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . .. . . . .

• • .. . . . . . .... • • ... .

azida e rifampicina. A MOR-TB é letal quando não tratada e não pode ser

tratada adequadamente através da terapia-padrão, então o tratamento re­

quer até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacos são fre­

qüentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma

5 terapia eficaz, os pacientes com MOR-TB infecciosa continuam a disseminar

a doença, produzindo novas infecções com cepas de MOR-TB. Há uma alta

/ necessidade médica para se obter fármacos que demonstrem atividade con­

tra cepas resistentes e/ou MOR.

O termo "resistente a fármacos", como aqui utilizado anterior-

1 O mente ou doravante, é um termo bem entendido pelos versados em microbi­

ologia. Uma micobactéria resistente a fármacos é uma micobactéria que não

é mais suscetível a pelo menos um fármaco anteriormente eficaz, que de­

senvolveu a capacidade de suportar o ataque antibiótico por pelo menos um

fármaco anteriormente eficaz. Uma cepa resistente a fármacos pode trans-

15 mitir esta capacidade de suportar para sua progênie. A dita resistência pode

ser devido a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana, que alte­

ram sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.

A tuberculose MOR é uma forma específica de tuberculose resis­

tente a fármacos em virtude de uma bactéria resistente a pelo menos isonia-

20 zida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são atu­

almente os dois fármacos mais potentes anti-TB. Assim sendo, sempre que

utilizado anteriormente ou doravente o termo "resistente a fármacos" inclui

"resistente a múltiplos fármacos".

Inesperadamente, descobriu-se agora que os derivados de qui-

25 nolina substituídos da presente invenção são muito úteis para inibir o cres­

cimento de micobactérias resistentes a fármacos, e particularmente resisten­

tes a múltiplos fármacos, e portanto, são úteis para o tratamento de doenças

causadas por Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. fortui­

tum, M. leprae, e M. marinum patogênicas resistentes a fármacos, particu-

30 larmente resistentes a múltiplos fármacos, e mais particularmente, Mycobac­

terium tubercu/osis.

Os derivados de quinolina substituídos referentes à presente

'·

,-. l-

5

4 .. . . . .... : ... . :. . .. . . . . . .. . : : . . . .. . . : . . ... .

:·· : : : ..... :. . .. . : . . . . . . . . ... . . . . .... • • . . . .

invenção já foram descritos no documento n2 WO 2004/011436. O dito do­

cumento descreve a propriedade antimicobacteriana dos derivados de quino­

lina substituídos contra cepas de micobactérias sensíveis suscetíveis, mas

omite sua atividade contra micobactérias resistentes a fármacos, particular-

mente, resistentes a múltiplos fármacos.

Assim sendo, a presente invenção refere-se ao uso de um deri-

,; vado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento para o

tratamento de um mamífero homeotermo infectado com uma cepa de mico­

bactéria resistente a fármacos, onde o derivado de quinolina substituído é

10 um composto de acordo com a Fórmula (la) ou Fórmula (lb)

(Ia)

(Ib)

ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do

mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua

forma tautomérica, ou um seu N-óxido, onde:

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,

15 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;

p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-

5

)

10

..

5

• • .......... : .... : ·: : . ... . . . . . . : :.:. . ··:· : : . . . ... . . . . . . . . . . . : ... . :·. .:. . .. . . .. . .... •

~Nl quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula

CH2, O, S, NH ou N-alquila;

~v ondeYé

benzila; ou

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou

R4 e R5, juntos e incluindo o N ao qual eles estão anexados po­

dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,

2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,

pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,

piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,

pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído

, '~ com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami­

no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;

15 R6 é hidrogênio, halo, hal-alquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, al-

20

quiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou

dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra­

dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica-

25 do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi­

drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa­

do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1

e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído

30 opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;

Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,

,_

6 . ... .. .... . : .··.:

:· . : : : :.. : : : :.:. :.. . . . . : . . . . . .:. . .. . . .. ... .. . •

•• ••• • • • • •••• • • ••• •

naftila, acenaftila, tetraidronaftila, fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila,

cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi­

tuinte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,

amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,

5 carboxila, alcóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dialqui­

lamino-carbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con­

siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e

1 O piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste

em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi­

soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-

diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli­

co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono

15 com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,

hidróxi, alquila ou alquilóxi.

Halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em

flúor, cloro, bromo e iodo, e

haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami-

20 ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á­

tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de

um derivado de quinolina substituído para a preparação de um medicamento

25 para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacterium resis­

tente a fármacos, onde o derivado de quinolina substituído é um composto

de acordo com a Fórmula (a) ou (lb).

A presente invenção refere-se também a um método para tratar

um paciente que sofre, ou está em risco de contrair uma infecção com uma

30 cepa micobacteriana resistente a fármacos, compreendendo administrar ao

paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou com­

posição farmacêutica de acordo com a invenção.

5

7

• • • •• • • •• ... ·:· .... :··· .. . ; : . . .. : : . . . ... . : : . ··:· : ··:· ••• • • • • • • • • • ••• • . .:. . .. . .. . .... •

Os compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb) interrrelacio­

nados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmu­

la (lb) com R9 igual a oxo é o equivalente tautomérico de um composto da

Fórmula (la) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo cetoenólico).

No âmbito deste pedido de patente, a alquila é um radical hidro­

carboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6 átomos de car­

bono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 á­

tomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo

entre 3 e 6 átomos de carbono, anexado a um radical hidrocarboneto satu-

1 O rado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; onde cada

átomo de carbono pode ser substituído opcionalmente com halo, hidróxi,

alquilóxi ou oxo. De preferência, a alquila é metila, etila ou ciclohexilmetila.

No âmbito deste pedido de patente, Ar é um homociclo selecio­

nado no grupo que consiste em fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, ca-

15 da um opcionalmente substituído com 1 , 2 ou 3 substituintes, cada substitu­

inte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,

amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,

carboxila, alcóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dialqui­

lamino-carbonila. De preferência, Ar é naftila ou fenila, cada uma opcional-

20 mente substituída com 1 ou 2 substituintes halo.

No âmbito deste pedido de patente, Het é um heterociclo mono­

cíclico selecionado no grupo que consiste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila,

pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazo­

lila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico

25 selecionado no grupo que consiste em quinolinila, quinoxalinila, indolila,

benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazo­

lila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]­

dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente

substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3 substituintes seleciona-

3D dos no grupo que consiste em halo, hidróxi, alquila ou alquilóxi. De preferên­

cia, Het é tienila.

No âmbito deste pedido de patente, halo é um substituintes se-

8 . .... . ·~.: ••• ••• • • • •• • • •• ··:: .... ::· .....

• • • • • • • • • • :·· .:. . .. . . .. . ... .. . •

• • ••• • • • . ..... • • ••• •

lecionado no grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo, e haloalquila

é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1 e 6

átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado, tendo en­

tre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais átomos de carbono são subs-

5 tituídos com um ou mais átomos de halo. De preferência, o halo é bromo,

flúor ou cloro, e de preferência, a haloalquila é trifluormetila. Quando a alqui­

la é substituída com mais do que um átomo de halo, cada átomo de halo

pode ser igual ou diferente.

De preferência, a invenção refere-se ao uso de compostos da

10 Fórmula (la) ou (lb) aqui definidos acima

(Ia)

(R1)p

~~ ~

(Ib)

ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do

mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua

forma tautomérica, ou um seu N-óxido, onde:

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,

15 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;

p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-

5

9

• • .. .... . ... : ... ... ·:·. . . .. . . . . . . :. : : . . . ... . : : . ··:· : .. . ... : : : ... :. · .. · .... . : .. ., .. .. ~Nl

quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula

CH2, O, S, NH ou N-alquila;

l_.,v , onde Y é

benzila; ou

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou

R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po­

dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,

2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,

1 O pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,

piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,

pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído

com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami­

no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;

15 R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,

20

alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou

dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra­

dical bivalente da fórmula =C-C=C=C-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é oxo· ou '

R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica-

25 do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi­

drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa­

do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1

e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído

30 opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;

Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,

10

•• . .... . ··.: .. . ... ·:·.. . . .. . . . . . .. . : : . . . ···. : : . .... . ··: . . . . . . . : .:. . :·· .:. . .. . . .. . .... •

naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada um opcionalmente substituído com 1,

2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo selecionado independentemen­

te entre hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,

haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alcóxi-carbonila, amino-

5 carbonila, morfolinila, e mono- ou dialquilamino-carbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con­

siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e

piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste

1 O em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi­

soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-

diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli­

co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono

com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,

15 hidróxi, alquila ou alquilóxi;

halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em

flúor, cloro, bromo e iodo, e

haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami­

ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto

20 cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á­

tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.

A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula

(la) ou (lb) como aqui definidos acima, onde:

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,

25 alcóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;

30

p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, ai-

~Nl quiltio, mono- ou dialquilamino ou um radical da fórmula l_,v, onde Y é

CH2, O, S, NH ou N-alquila;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

benzila; ou

11

• • .......... : .··.: ·: : . ••a : : ::.. : : ::.:. : ••:•

• • • ti • • • • • ••• • . . \ .• :...... .. . . .. .. .

R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou

R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po­

dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,

5 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila,

pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila,

piperidinila, piridinila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila,

pirazinila, triazinila, mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído

com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilami-

1 O no, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, e pirimidinila;

15

R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,

alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica­

do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto

20 cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi­

drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa­

do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1

e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído

opcionalmente com halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;

25 Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,

naftila, acenaftila, tetraidronaftila; cada um opcionalmente substituído 1, 2 ou

3 substituintes, cada substituinte selecionado independentemente no grupo

que consiste em halo, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino,

alquila haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alcóxi-carbonila, amino-

30 carbonila, morfolinila e mono- ou dialquilamino-carbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con­

siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,

,.

12 .. .... . ... :

••• ••• • • •• • • •• ::::····.:: ..... ... : : :. .. . :. . .. . : : ... .. .. • • ••• • • • • •••r• • • ••• •

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e

piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado no grupo que consiste

em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi­

soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-

5 diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli­

co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono

com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados no grupo que consiste em halo,

hidróxi, alquila ou alquilóxi;

halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em flú-

1 O o r, cloro, bromo e iodo, e

haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami­

ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á­

tomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo.

15 A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula

20

25

30

(la) ou (lb) como aqui definidos acima, onde:

R1 é hidrogênio, halo, ciano, Ar, Het, alquila, e alquilóxi;

p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;

R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, ou

(lNl

um radical da fórmula ~Y ,ondeYéO;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila ou Het;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;

R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou

benzila; ou

R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles estão anexados po­

dem formar um radical selecionado no grupo que consistem em pirrolidinila,

imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, pirazinila, mofolinila, e tiomor­

folinila, opcionalmente substituído com alquila e pirimidinila;

R6 é hidrogênio, halo ou alquila; ou

dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra­

dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;

5

13

r é um número inteiro igual a 1; e

R7 é hidrogênio;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é oxo· ou '

... . . . . ... • .

. . . .. . ... . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . . . . . .

R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;

. . . . . . . .. . . .. . . . .... . . . . . . .. . . . .. . . . . .. . .... • • . . . .

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica­

do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi­

drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa-

1 O do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1

e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído

opcionalmente com halo ou hidróxi;

Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,

.., '· naftila, acenaftila, tetraidronaftila; cada um opcionalmente substituído 1, 2 ou

15 3 substituintes, cada substituinte selecionado independentemente no grupo

que consiste em halo, haloalquila, ciano, alquilóxi, e morfolinila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado no grupo que con­

siste em N-fenoxipiperidinila, tienila, piridinila, pirimidinila; ou um heterociclo

bicíclico selecionado no grupo que consiste em benzotienila, 2,3-diidrobenzo

20 [1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico

pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono com 1, 2 ou 3

substituintes alquila; e halo é um substituinte selecionado no grupo que con­

siste em flúor, cloro, e bromo.

Para compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb), de prefe-

25 rência R1 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi. Mais preferivelmente, R1

é halo. Mais preferivelmente ainda, R1 é bromo.

De preferência, p é igual a 1.

De preferência, R2 é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio. Mais prefe­

rivelmente, R2 é alquilóxi, particularmente alquilóxi de C1.4. Mais preferível-

3D mente ainda, R2 é metilóxi.

Alquila de C1-4 é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou

ramificado, tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo,

14

metila, etila, propila, 2-metil-etila, e similares.

... . . . . ... • •

. . . .. . ... . . . . • • •••• . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . .. • • ••• . . ..... . . . . . . . .. .

• • . . . . .. . .... • • . . . .

De preferência, R3 é naftila, fenila ou itenila, cada um substituído

opcionalmente com 1 ou 2 substituintes, e este substituinte sendo de prefe­

rência um halo ou haloalquila, sendo mais preferivelmente um halo. Mais

5 preferivelmente, R3 é naftila ou fenila, cada um opcionalmente substituído

com halo, de preferência 3-flúor. Ainda mais preferivelmente, R3 é naftila ou

fenila. Com a maior preferência, R3 é naftila.

10

De preferência, q é igual a zero, 1 ou 2. Mais preferivelmente, q

é igual a 1.

De preferência, R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou

alquila, particularmente hidrogênio ou alquila de C1-4, mais particularmente

alquila de C1_4, mais preferivelmente hidrogênio, metila ou etila, e com a

maior preferência metila.

,, ·- Alquila de C1_4 é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou

15 ramificado, tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo,

metila, etila, propila, 2-metil-etila, e similares.

De preferência, R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles es­

tão anexados podem formar um radical selecionado no grupo que consiste

em imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, e tiomorfolinila, opcional-

20 mente substituído com alquila, hidróxi, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila ou

alquiltioalquila, de preferência substituído com alquila, mais preferivelmente

substituído com metila ou etila.

De preferência R6 é hidrogênio, alquila ou halo. Mais preferivel­

mente, R6 é hidrogênio. De preferência, r é O, 1 ou 2.

25 De preferência, R7 é hidrogênio ou metila, mais preferivelmente

hidrogênio.

Para os compostos da Fórmula (lb) somente, de preferência R8 é

alquila, de preferência metila, e R9 é oxigênio.

Um grupo interessante de compostos são os compostos de a-

30 cordo com a Fórmula (la), os seus sais de adição de ácido ou base farma­

ceuticamente aceitáveis, suas formas isoméricas em termos estereoquími­

cos, as suas formas tautoméricas ou suas formas de N-óxidos.

.. ... . . . . . .. . ... . . .. . . .. •• • • • • ••

• • ... • • •••• • • ••• • • ••••• • •• . .... • • 15 . • • • • . . . . .

• • • • • • • • • • • . .. . . . ••• • •

Um grupo interessante de compostos são os compostos de a­

cordo com a Fórmula (la), os seus sais de adição de ácido ou base farma­

ceuticamente aceitáveis, suas formas isoméricas em termos estereoquími­

cos, as suas formas tautoméricas ou suas formas de N-óxidos, nos quais R1

5 é hidrogênio, halo, Ar, alquila ou alquilóxi, p = 1, R2 é hidrogênio, alquil~xi ou

alquiltio, R3 é naftila, fenila ou tienil, cada um opcionalmente substituído com

1 ou 2 substituintes selecionados independentemente no grupo que consiste

em halo e haloalquila, q = O, 1, 2 ou 3, R4 e R5 são cada um independente­

mente hidrogênio alquila, ou R4 e R5, juntos, e incluindo o N ao qual eles es-

1 O tão anexados podem formar um radical selecionado no grupo que consistem

em imidazolila, triazolila, piperidinila, piperazinila, e tiomorfolinila, R6 é hidro­

gênio, alquila ou halo, r é igual a O ou 1, e R7 é hidrogênio.

De preferência, composto é:

,, · - 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-

15 dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-( 6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

il-1-fenil-butan-2-ol, correspondente a 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-

metóxi-a-1-naftalenii-B-fenil-3-quinolinaetanol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluorofenil)-4-

20 dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)-4-

dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-

fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;

25 - 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

il-p-1-tolil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

il-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-

30 fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol; e

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-

butan-2-ol;

5

16 ••• . . • • ... • •

••• •• •••• • ••• • • • • •• • • • • • ••• • • • •• : . . . . . . .... • • • • • • • • .:. .. .. ... .. .

• • • •• • •• • •••• • • •• • •

um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis

do mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua

forma tautoméricas ou uma sua forma de N-óxido.

Ainda mais preferivelmente, o composto é:

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-

fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-fenil-1-fenil-

butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

1 O il-1-fenil-butan-2-ol, correspondente a 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-

metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol;

um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mes­

mo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma forma tau-

'" ,_ tomérica da mesma ou forma de N-óxido da mesma.

15 Um nome químico alternativo para - 1-(6-bromo-2-metóxi-

20

25

quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol é 6-bromo-a-[2-

( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol.

O dito composto pode ser representado também da seguinte

forma:

Mais preferivelmente, o composto é um dos seguintes:

6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-

3-quinolinaetanol, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do

mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma sua

forma tautoméricas ou uma sua forma de N-óxido; ou

6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-

5

10

• • ••• ••• •• •••• • • • • • • •• •• • • • • •• • • • • • ••• • • • • • • • •• • • • •••• • •• • •••• • • 17 • • ••• • • • • • • ••• •• • • • • • • ••• •• • • • • • •

3-quinolinaetanol, farmaceuticamente aceitável do mesmo aceitável; ou

6-bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-

3-quinolinaetanol, ou uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos;

ou

6-bromo-u-[2-( d imetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-

3-quinolinaetanol, ou uma sua forma de N-óxido; ou

( uS,(JR)-6-bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-

naftalenil-[3-fenil-3-quinolinaetanol, isto é, o composto 12, um sal de adição

de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou

(uS,(JR)-6-bromo-u-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-u-1-

naftalenil-[3-fenil-3-quinolinaetanol, isto é, o composto 12, um sal de adição

de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, isto é, o composto 12.

Assim sendo, mais preferivelmente, o composto é (uS,[JR)-6-

,, • bromo-u-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-u-1-naftalenil-(3-fenil-3-quinolinaeta-

15 nol, que corresponde a (1 R,2S)-1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetil­

amino-2-naftalen-1-il-1-fenil-butan-2-ol. O dito composto pode ser represen­

tado também da seguinte forma:

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são

definidos como compreendendo as formas de sais terapeuticamente ativos,

20 atóxicos, que os compostos da Fórmula (la) e (lb) são capazes de formar.

Tais sais de adição de ácido podem ser obtidos tratando a forma de base

dos compostos da Fórmula (la) e (lb) com ácidos apropriados, por exemplo,

ácidos inorgânicos, como por exemplo, "halogenídrico", particularmente o

ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfó-

25 rico; ácidos orgânicos, como por exemplo, ácido acético, ácido hidróxi-

18 ••• • • • • ... • •

••• •• •••• • • • • • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •

• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •

•• • •• • •• . .... • • ••• •

acético, ácido propanóico, ácido lático, ácido, pirúvico, ácido oxálico, ácido

malônico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido

tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido

benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido salicíli-

5 co, ácido p-amino-salicílico e ácido pamóico.

Os compostos de acordo com a Fórmula (la) e (lb), que contêm

prótons ácidos, também podem ser convertidos em suas formas de sais te­

rapeuticamente ativos, atóxicos, pelo tratamento com bases orgânicas e i­

norgânicas apropriadas. As formas de sais de bases apropriadas compreen-

1 O dem, por exemplo, os sais de amônia, sais de metais alcalinos e alcalino­

terrosos, particularmente sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio,

sais com bases orgânicas, como por exemplo, os sais de benzatina, N-metii­

D-glicamina, hibramina, e sais como aminoácido, como por exemplo, argini-

•~ '" na e lisina.

15 Inversamente, as formas de sais de adição de ácido ou base

podem ser convertidas nas formas livres pelo tratamento com uma base ou

ácido apropriado.

O termo "sal de adição", como utilizado no âmbito deste pedido

de patente, compreende também os solvatos os quais os compostos de a-

20 cardo com a Fórmula (la) e (lb), bem como os seus sais, são capazes de

formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.

O termo "formas isoméricas em termos estereoquímicos, como

aqui utilizado, define todas formas isoméricas possíveis que os compostos

da Fórmula (la) e (lb) podem possuir. A menos que diferentemente mencio-

25 nado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de

todas formas isoméricas em termos estereoquímicos, sendo que as ditas

misturas contêm todos diastereoisômeros e enanciômeros da estrutura mo­

lecular básica. Mais particularmente, os centros estereogênicos podem ter a

configuração R ou S; os substituintes nos radicais (parcialmente) saturados

30 cíclicos bivalentes podem ter a configuração eis ou trans. As formas isoméri­

cas em termos estereoquímicos dos compostos da Fórmula (la) e (lb) são

obviamente intencionadas para estarem englobadas dentro do âmbito desta

19

invenção.

••• • • • • ••• • •

... .. .... . : .··.: • • • • • • • •• • • • •• • • • • • •••• : : : ..... :. · .. · : • ••••

•• ••• • •• • •••• • • ••• •

Seguindo as convenções de nomenclaturas de CAS, quando

dois centros estereogênicos com configuração conhecida estão presentes

em uma molécula, um descritor R ou S é designado (baseado na regra de

5 seqüências Cahn-lngold-Prelog) para o centro quiral com numeração mais

baixa, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogê­

nico é indicada usando descritores relativos [R.,R.] ou [R·,s·], onde R. é

sempre especificado como o centro de referência, e [R.,R.] indica centros

com a mesma quiralidade e relativos [R·,s·] indica centros com quiralidade

1 O desigual. Por exemplo, se o centro quiral com numeração mais baixa na mo­

lécula tem uma configuração S e o segundo centro é R, o estereodescritor

seria especificado como S- relativos S-[R·,s·]. Se "a" e "W' são usados: a

posição do substituinte com prioridade mais alta no átomo de carbono assi-

1"' ~ métrico no sistema anelar, que tem o número mais baixo no anel, está sem-

15 pre arbitrariamente na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema

anelar. A posição do substituinte com prioridade mais alta no outro carbono

assimétrico no sistema anelar em relação à posição do substituinte com prio­

ridade mais alta no átomo referencial é denominada "a", se ele está no

mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema anelar, ou "J3", se ele

20 está do outro lado do plano médio determinado pelo sistema anelar.

25

Os compostos da Fórmula (la) e (lb) e alguns dos compostos

intermediários têm invariavelmente pelo menos dois centros estereogênicos

na sua estrutura, que podem levar a pelo menos 4 estruturas diferentes em

termos estereoquímicos.

As formas tautoméricas dos compostos da Fórmula (la) e (lb)

pretendem compreender os compostos da Fórmula (la) e (lb) nos quais, por

exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto­

enólico).

As formas de N-óxidos dos compostos de acordo com a Fórmula

30 (la) e (lb) pretendem compreender os compostos da Fórmula (la) e (lb) nos

quais um ou vários átomos de nitrogênio terciários estão oxidados para dar o

assim denominado N-óxido.

20 ••• • • • • ••• • •

••• •• •••• • • • • • • •••• • • • • • • • • • .. . .. . . • • •• •t : :: • o • • •••• • • • • ••• •• •

• • • •• • •• • •••• • • • • • •

Os compostos da Fórmula (la) e (lb), como preparados nos pro­

cessos descritos abaixo, podem ser sintetizados na forma de misturas racê­

micas de enanciômeros que podem ser separados uns dos outros seguindo

procedimentos de resolução conhecidos. Os compostos racêmicos da Fór-

5 mula (la) e {lb) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoisoméri­

cas correspondentes pela reação com um ácido quiral apropriado. Tais for­

mas de sais diastereoisoméricas são subseqüentemente separadas, por e­

xemplo, por cristalização fracionada seletiva, e os enanciômeros são libera­

dos de lá por um álcali. Uma maneira alternativa para separar as formas e-

10 nancioméricas dos compostos da Fórmula (la) e (lb) envolve cromatografia

de líquidos, usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas

puras em termos estereoquímicos podem ser derivadas também a partir das

formas isoméricas puras em termos estereoquímicos correspondentes dos

,- - materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de forma este-

15 reoespecífica. De preferência, se um estereoisômero específico for deseja­

do, o dito composto deve ser sintetizado por métodos de preparação estere­

oespecíficos. Estes métodos devem empregar vantajosamente materiais de

partida puros em termos enancioméricos.

A invenção compreende também compostos derivados (usual-

20 mente denominados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente

ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo, para produzir

os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos têm usualmente

(porém não sempre) potência mais baixa no receptor-alvo do que os com­

postos para os quais eles são degradados. Os pró-fármacos são particular-

25 mente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou

físicas que tornam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o

composto desejado pode ser apenas deficientemente solúvel, ele pode ser

deficientemente transportado através do epitélio mucosa, ou ele pode ter

uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Uma discussão adicional

30 sobre pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V.J. et a/., "Prodrugs",

Drug Delivery Systems, 1985, páginas 112-176, e Drugs, 29:455-473 (1985).

As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente

21

••• • •••••••• • • • • • : . . . . ... ... : : :. : : ... .. .. • •• • • •

'J : :: • ·: : • ·• v • •••• • •••• • • • • • • ••• •• • ••• •

ativos de acordo com a invenção devem ser genericamente compostos de

acordo com a Fórmula (la) e (lb), seus sais de adição de ácido ou base far­

maceuticamente aceitáveis, as suas formas isoméricas em termos estereo­

químicos, suas formas tautoméricas e suas formas de N-óxidos, que têm um

5 grupo ácido que é esterificado ou amidado. Estão incluídos em tais grupos

ácidos esterificados os grupos da fórmula -COORx, onde Rx é uma alquila de

C1-6, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:

-~· Os grupos amidados incluem grupos da fórmula -COONRyRz,

onde RY é H, alquila de C1-6, fenila ou benzila, e Rz é -OH, H, alquila de C1-6.

~ - 1 O fenila ou benzi la.

.. Os compostos de acordo com a invenção, que têm um grupo

amino, podem ser derivados com uma cetona ou um aldeído, tal como for­

maldeído, para formar uma base de Mannich. Esta base hidrolisará com ci­

nética de primeira ordem em uma solução aquosa.

15 Uma modalidade interessante da presente invenção é o uso de

um derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la) ou Fór­

mula (lb ), particularmente ( aS,~R)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metó­

xi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um medica­

mento para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacterim

20 resistente a fármacos, como definido acima, onde a cepa de Mycobacterium

resistente a fármacos é uma cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos.

Uma outra modalidade interessante da presente invenção é o

uso de uma derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la)

ou Fórmula (lb), particularmente (aS,~R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-

25 metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um me­

dicamento para o tratamento de um ser humano infectado com uma cepa de

Mycobacterim resistente a fármacos, particularmente uma cepa de M. tuber­

culosis resistente a fármacos.

22 ••• . . . . ... . .

. . . .. . ... . . .. • • •••• . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . •• • • • . . . .. • • ••••• . . . . . .. . . .

.. . . . . .. . .... . . . . . .

Ainda outra modalidade interessante da presente invenção é o

uso de um derivado de quinolina substituído, de acordo com a Fórmula (la)

ou Fórmula (lb), particularmente (aS.~R)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-

metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol, para a preparação de um me-

5 dicamento para o tratamento de uma infecção com uma cepa de Mycobacte­

rim resistente a fármacos, particularmente uma cepa de M. tubercu/osis re­

sistente a fármacos, particularmente para a preparação de um medicamento

para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, infectado com

uma cepa de Mycobacterim resistente a fármacos, particularmente uma cepa

1 O de M. tuberculosis resistente a múltiplos fármacos.

Como já assinalado acima, os compostos da Fórmula (la) e (lb)

podem ser usados para tratar doenças micobacterianas resistentes a fárma­

cos, incluindo doenças micobacterianas resistentes a múltiplos fármacos. A

dosagem e a freqüência exatas da administração dependem do composto

15 específico da Fórmula (la) ou (lb) usado, da condição específica que está

sendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade,

peso e condição física geral do paciente específico, bem como de outra me­

dição que o indivíduo possa estar tomando, como é de pleno conhecimento

dos versados nas técnicas. Além disso, é evidente que a dita quantidade

20 eficaz diária pode ser baixada ou aumentada, dependendo da resposta do

indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que está pres­

crevendo os compostos da presente invenção.

Dado o fato de que os compostos da Fórmula (la) e (lb) são ati­

vos contra cepas micobacterianas resistentes a fármacos, inclusive cepas

25 micobacterianas resistentes a múltiplos fármacos, os presentes compostos

podem ser combinados com outros agentes antimicobacterianos, para com­

bater eficazmente as doenças micobacterianas.

Portanto, a presente invenção refere-se também a uma combi­

nação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS.~R)-

30 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-~-fenil-3-

quinolinaetanol, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável

do mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos.

23 ... • • • • ... • .

. .. .. .. . . . : .... : : : ::.. : : ::.:. . . . : . . . . . :. . . . . . . . ... .. .

• • . . . • •• . . ... • • . . . .

A presente invenção refere-se também a uma combinação de (a)

um composto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-

( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um

sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um ou

5 mais outros agentes antimicobacterianos, para uso como um medicamento.

Uma composição farmacêutica que compreende um veículo far­

maceuticamente aceitável, e um como ingrediente ativo, uma quantidade

terapeuticamente eficaz de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), particu­

larmente ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-P-

1 O fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente a­

ceitável do mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos,

também está compreendida pela presente invenção.

15

A presente invenção refere-se também ao uso de uma combina­

ção ou composição farmacêutica, como definida acima, para o tratamento de

uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, parti-

cularmente uma cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos. A combina­

ção ou composição farmacêutica definida acima pode ser usada também

para tratar uma infecção por uma cepa de Mycobacterium suscetível, parti­

cularmente uma cepa de M. tubercu/osis suscetível.

20 Na combinação ou composição farmacêutica definida acima, o

composto da Fórmula (la) ou (lb) é, de preferência, um composto da Fórmu­

la (la).

Os outros agentes antimicobacterianos que podem ser combina­

dos com os compostos da Fórmula (la) ou (lb) são, por exemplo: rifampicina

25 (= rifampina); isoniazida; pirazinamida; amicacina; etionamida; moxifloxaci­

na; etambutol; estreptomicina; ácido p-amino-salicílico; ciclosserina; capre­

omicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; quinolonas/flúor-quinolonas tais

como, por exemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; macrolídeos

tais como, por exemplo, claritromicina, clofazimina, amoxicilina com ácido

30 clavulônico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina.

De preferência, os presentes compostos da Fórmula (la) ou (lb),

particularmente ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-

24 ••• • • . . ... • .

. .. .. . ... • • • • . . . ... • • • • • • • • • • •• • • • •

. .. . .: : .. . . . . .. • • • • • • •••• . . . . ·:· . . .:. . .. . . ... .

naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, é combinado com rifapentina e moxifloxa­

cina.

Outra combinação interessante de acordo com a presente in­

venção é uma combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), par-

5 ticularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-1-naftale­

nii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do

mesmo, e (b) um ou mais outros agentes antimicobacterianos, onde o dito

um ou mais outros agentes antimicobacterianos compreendem pirazinamida.

Assim sendo, a presente invenção refere-se a uma combinação de um com-

1 O posto da Fórmula (la) ou (lb), particularmente (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetil­

amino)-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal far­

maceuticamente aceitável do mesmo, e pirazinamida, e opcionalmente, um

ou mais outros agentes antimicobacterianos. Os exemplos de tais combina­

ções são a combinação de (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-

15 metóxi-a-1-naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente

aceitável do mesmo, e pirazinamida; a combinação de de (aS,pR)-6-bromo­

a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou

um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pirazinamida e rifapentina;

a combinação de ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-

20 naftalenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável

do mesmo, pirazinamida e isoniazida; a combinação de (aS,pR)-6-bromo-a­

[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um

sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pirazinamida e moxifloxacina; a

combinação de ( aS,pR)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-nafta-

25 lenii-P-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do

mesmo, pirazinamida e rifampina. Descobriu-se que um composto da fórmu­

la Fórmula (la) ou (lb), particularmente {aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)­

etil]-2-metóxi-a-1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuti­

camente aceitável do mesmo, e pirazinamida, atuam de forma sinérgica.

30 São também interessantes as combinações que compreendem

um composto da Fórmula (la) ou (lb), como descritas nas Tabelas 11 e 12.

Uma composição farmacêutica que compreende um veículo far-

25 ... • • . . ... • .

... .. .... . : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • • •••• . . :. . . . . . .:.·.. .. ... .. .

•• ••• • •• . . ... • • ... .

maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera­

peuticamente eficaz dos ingredientes ativos listados nas combinações aci­

ma, também é compreendida pela presente invenção.

A presente composição farmacêutica pode ter várias formas

5 farmacêuticas com propósitos de administração. Na qualidade de composi­

ções apropriadas, podem ser citadas todas as composições empregadas

usualmente para fármacos administrados por via sistêmica. Para preparar as

composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz dos

compostos específicos, opcionalmente na forma de sal de adição de ácido,

1 O como ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo far­

maceuticamente aceitável, veículo este que pode assumir uma ampla série

de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administra­

ção. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em uma forma de

dosagem unitária apropriada, particularmente, para administração oral ou

15 por injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições na forma

de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser

empregado para este fim, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álco­

ois, e similares, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspen­

sões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos, tais como

20 amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de­

sintegradores, e similares, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.

Por causa da sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas

representam as formas de dosagem unitárias orais mais vantajosas, nas

quais os veículos farmacêuticos são obviamente empregados. Para compo-

25 sições parenterais, o veículo deve compreender usualmente água esteriliza­

da, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, como por e­

xemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Podem ser prepa­

radas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende so­

lução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução

30 de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, e neste

caso, podem ser empregados veículos líquidos e agentes auxiliares de sus­

pensão. Estão incluídas também preparações na forma sólida, intencionadas

26 ••• • • • • ... • •

• • .••....... : .··.: ... • • • • • • • • •• • • • •••. : : r ••:• : ••:• : : :. . . . . . . ... .

••• •• •• • •••

para serem convertidas, momentos antes do uso, em preparações na forma

líquida.

Dependendo do modo de administração, a composição farma­

cêutica deve compreender, de preferência, entre 0,05 e 99% em peso, mais

5 preferivelmente entre O, 1 e 70% em peso dos ingredientes ativos, e entre 1 e

99,95% em peso, mais preferivelmente entre 30 e 99,9% em peso de um

veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas porcentagens baseadas

no peso total da composição.

A razão de peso para peso dos compostos da Fórmula (la) ou

1 O (lb) para (b) o(s) outro(s) agente(s) animicobacteriano(s), quando fornecidos

como uma combinação, pode ser determinada pelos versados nas técnicas.

A dita razão e a dosagem e a freqüência exatas da administração depende

do composto da Fórmula (la) ou (lb) específico do(s) outro(s) agente(s) an­

timicobacteriano(s) usado(s), da condição específica que está sendo tratada,

15 da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade, peso e condição

física geral do paciente específico,bem como de outra medicação que o indi­

víduo possa estar tomando, como é de pleno conhecimento por aqueles ver­

sados na técnica. Além disso, é evidente que a dita quantidade eficaz diária

pode ser baixada ou aumentada, dependendo da resposta do indivíduo tra-

20 tado e/ou dependendo da avaliação do médico que está prescrevendo os

compostos da presente invenção.

Os compostos da Fórmula (a) ou (lb) e um ou mais outros agen­

tes antimicobacterianos podem ser combinados em uma única preparação

ou eles podem ser formulados em preparações separadas, de tal modo que

25 eles possam ser administrados simultaneamente, separadamente ou se­

qüencialmente. Assim sendo, a presente invenção refere-se também a um

produto que contém (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb), e (b) um ou

mais outros agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada

para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de doenças mi-

30 cobacterianas.

A composição farmacêutica pode conter adicionalmente vários

outros ingredientes conhecidos nas técnicas, como por exemplo, um lubrifi-

,•

27 ••• • • • • ••• • •

••• •• •••• • • • • • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •

•• • • • . . . . ·: : . : : :.:. . .... . . . . : • • •• • •••

cante, um agente estabilizador, agente de tamponamento, agente emulsifi­

cante, agente regulador da viscosidade, tensoativo, conservante, sabor ou

colorante.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-

5 cas supramencionadas em uma forma de dosagem unitária para facilitar a

administração e a uniformidade da dosagem. O termo "forma de dosagem

unitária", como aqui utilizado, refere-se a unidades fisicamente distintas a­

propriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantida­

de predeterminada do ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito te-

1 O rapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário.

Os exemplos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluin­

do comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes com

pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis, e similares, e

suas múltiplas formas segregadas. A dosagem diária do composto de acordo

15 com a invenção, evidentemente, deve variar com o composto empregado, o

modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana

indicada. Entretanto, genericamente, resultados satisfatórios serão obtidos

quando o composto de acordo com a invenção for administrado em uma do­

sagem diária que não exceda 1 grama, como por exemplo, na faixa entre 1 O

20 e 50 mg/kg de peso corporal.

Os compostos da Fórmula (la) e (lb) e sua preparação, estão

descritos no documento nº WO 2004/011436 que é aqui incorporado como

referência.

A configuração estereoquímica absoluta do átomo ou átomos

25 estereogênicos de alguns compostos não foi determinada experimentalmen­

te. Nesses casos, a forma isomérica em termos estereoquímicos, que foi

isolada em primeiro lugar, é designada como "A" e a segunda como "8", sem

referência adicional à configuração estereoquímica real. Entretanto, as ditas

formas isoméricas "A" e "8" podem ser caracterizadas de forma não ambí-

30 gua pelos versados nas técnicas, usando métodos conhecidos, como por

exemplo, difração de raios X.

Quando "A" e "8" são misturas estereoisoméricas, eles podem

. ~

28 ••• • • • • ••• • •

. .. .. .... . .. : .: ' . . . . .. . ~. . '• .. • • • ••• • • J •••• • •••• • • • • • • • • • • • • • j • • •• • • ••• •

••• •• •• • ••

ser separados adicionalmente, com o que as respectivas primeiras frações

isoladas são designadas "A1" e "81", e a segunda, como "A2" e "82", sem

referência adicional à configuração estereoquímica real.

As tabelas que se seguem listam compostos da Fórmula (la) e

5 (lb) que podem ser todos preparados de acordo com os métodos descritos

no documento nº WO 2004/011436 .

29

Tabela 1

'"

.~,-·

Bl

Bl

31 Bl

32

33

34

Bl Br

38 B9 Br

B9 Br

••• • • • • ••• • •

H

H

H

H

H

H

H

CI

Cl

... .. ~··· : : : : .. . . . ~ • • • • • .... .. . . p ••• .. . ~': . : : ·'···· • • • • ••• •• •

• • ., .. • •• ...... • • ••• •

30

60 Bl Br

5 B2 Br

6 B2 Br

7 B3 Br

8 B3 Br ... 12 B7 Br OCH3 1-naphthyl

13 B7 Br OCH:J 1-naphthyl

••• • • • • ••• • •

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

... .. ····· . . . ~ • • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • •

• • •• •• • • • • • • •• . . . ·~·· • • • • ••• •• •

(AI); II8°C; !=R. Q=S; 20 = -166.98

• • ••• • •• fi ••••

• • ••• •

(c=0.505gll00ml in DMF)

(A2); 120°C; ,!=S; !FR; [alpha]0

20= +167.60 ( c=0.472g/l OOm1 in DMF)

31

OJ 76 Bl Bt OCH3 ():) 77 Bl Br OCH3

78 Bl Br

79 Bl Br

~-::'

(..L· ~~--

86 Bl

s·( Bl Br

88 Bl Br

89 Bl Br

90 Bl Br

••• • • • • ••• • •

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

••• •• •••• • • • • • • •• •• • • •

• • • ••• • • • • • • • • • ••• •• • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •

(B); 130°C

(A);202°C

(B);20~C

(A);>250°C

(B)(I86°C

240°C

(A);236°C

•• • •• • •• . ::.••• • • ••• •

32

\..1,, ..

164 89 Br 3-fluorophenyl

165 89 8r 3-tluorophenyl

3-tluorophenyl

175 3-tluorophenyl

176 87 Br 'o 1-naphtbyl

5 '

179 B9 CN

••• • • • • ••• • o

H

H

H

H

H

H

H

••••••••• • • • fi)

• • • ••• • • • • • • • • • ••• •• ••

• •• • •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •

(B)~ oil

(A); J59°C

(B); 196°C

(A); oil

o o • •• • •• ••••• • • ••• •

33

1 89 Br

183 81 Br OCH3 3-trifluor~

188 81 8r

189 Bl Br

815 Br

196 8JS Br

201 Bl Br

202 Bl Br

(-1.1- 203 OCH3 3-fluoropbenyl

204

212

••• • • • • ••• • •

H

H

H

H

H

H

F

F

H

H

H

• •• •• •••• • • • • . . . .... • • • • • • • • • ••• •• • •

• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •

(A}; 170°C

(B);246°C

(A); 225°C

(B); 216°C

88°C

(B); 2200C

• • • •• • •• ••••• • • ••• •

• •• • • • •• •••• • • • ••• ••• •• • • • • • • • •• •• • • • • • ••• • • • • ••• 34 • • • • • • • •••• • • • • • ••• . • • • • • • • • •• • • • • • • ••• • • • • ••• ••

Tabela 2

18 Bl Br OCH3 phenyl CH2CH3 CH2CH3 .ethanedioate

(2:3); (A);

230°C r • ..~o ~-

19 Bl Br OCH3 phettyl C~CH3 CH2CH3 .ethanedioate

(2:3}, (B); ~ .. 1500C

f:;* ...

10 BS

58 B6

11 B6

35

Tabela 3

phenyl

phenyl

phenyl

••• .. . .. . .... • •

••• •• •••• • • • • . . . . ... • • • • • • • • • ••• •• • •

• • •• •• • • • • • • •• • • • •••• • • • • ••• •• •

• • • •• • •• ••••• • • ••• •

36

99 811 1-napbthyl

100 B6 1-napbthyl

JOl 86 1-napbthyl

102 BS 1-naphthyl

103 B5 1-napbtbyl (•

121 BS 1-naphthyl

123 BJ

r

... . . . . ... . .

+N/

I" +N

'"

. . . . . . ... : : :i .. : : :. : . . . . . . .

. . .. .. . :: . : : ..... . :. . . . . :

(AI); 218°C

(A2);210°C

(B);>250°C

(A1);210°C

. . . . . . .. . .... • • . . . .

187

200

209 B7 2-naphthyl

B

37

Tabela 4

... . . • • ... • .

. .. . .. :··. : : .... : : :. : . .. . . . .

. . . . .. : :: . : . . .... . . . . . .. .. . • • . . . . .. . . ... . . . . . .

38

Tabela 5

... . . . . ... . . ... . . . ... . . .. . . ... : . :. : . :. . . . . .

. . . . ·: : :: . . . .....

• • li • . .. . . . • • . . . . .. . .... . . . ...

ó ....

H Br

H Br

221 Br H

224 Br H

222 B7 H Br H

223 B7 H Br H

39 ... • • • • ... . •

Tabela 6

H 1-naphthyl

H 1-naphthyl

. . .. ... .. .... .. . . . : : ::.. : : ::.: . • • • • • • • • • • • • • ••• •• • ••• •• • •

H

H

H

o (A); 155°C

3 4

(B); 205°C

• • . .. • •• . .... • • ... .

Nota: Legenda das Tabelas: Composto NQ; Exemplo Nº; Estereoquímica e

Pontos de Fusão

5 Exemplos Farmacológicos

Método In Vitro para Testar Compostos contra Cepas de Micobactérias Re­

sistentes

A atividade in vitro foi avaliada pela determinação da concentra­

ção inibitória mínima (MIC: MIC será a concentração mais baixa do fármaco,

(-4, ...

40

•• .... : .··.: ·: : . ... ... .. . . . . ·. •. · .. ·.. ·. ···.· . . . : .... ··=·· ::··=···· :·· .:. . .. . . .. . .... •

que inibe mais do que 99% do crescimento bacteriano sobre o meio de con­

trole com antibiótico) em meio sólido.

Para o teste in vitro, o seguinte meio foi usado: meio 7H11 enri­

quecido com 10% de ácido oléico albumina dextrose catalase (OADC).

5 Como inóculo usou-se: duas diluições apropriadas de caldo de

cultura 7H9 enriquecido com OADC, envelhecido 3 a 14 dias dependendo da

espécie micobacteriana (inóculos finais = cerca de 102 e 104 cfu (unidades

formadoras de colônias)).

As incubações foram feitas a 30°C ou 37°C por 3 a 42 dias, de-

1 O pendendo da espécie micobacteriana.

15

As Tabelas 7 e 8 listam as MICs (mg/L) contra diferentes isola­

dos clínicos de cepas de Mycobacterium resistentes. As tabelas 9 e 1 O lis­

tam as MICs (mg/L) contra diferentes isolados clínicos de cepas de Myco­

bacterium resistentes a flúor-quinolonas.

Nas tabelas, rifampina e ofloxacina também estão incluídas co-

mo referência.

Tabela 7 ..

Strains Rifamo in Compound 12 Compound 109 CoiilPOund 2

M.tuberculosis 0.5 0.06 0.12 0.25

isoniazid-resistant

lowlevel

M.tuberculosis 0.5 ~0.01 0.03 s; 0.01

isoniazid-resistant

hi~level

M.tubercu/osis >256 0.06 0.12 0.06

rifàrnpin-resistant

Strains

M.tuberculosis

isoniazid-resistant High

Levei

M.tuberculosis isoniazid-resistant high

levei

M.tuberculosis

isoniazid-resistant high

levei

M.tuberculosís

iso~d-resistant high

levei

M.tuberculosís isoniazid-Resistant high

levei and streptomycin-

resistant

M. tuberculosis

ri:fànwin-resistant

M.tuberculosis rifarnpin-resistant

M.tuberculosis rifampin-resistant

M.tuberculosis

streptomycin-resistant

M. tuberculosis

ethambutol-resistant

M.tuberculosis pyrazinamide-resistant

41

Tabela 8

Rifampin

0.25

0.5

0.12

~0.06

0.25

256

16

256

0.5

0.25

0.5

••• • • •• ... .. . :··· .. . :: . : : . .. . : : ..... • • • • ...

• • : : :. : .:. . .. . :

•• • •• • •

Compound 12

0.01

0.06

0.03

0.01

0.01

0.03

0.03

0.01

0.01

0.01

0.03

•• • •• • •• . .... • • .. . .

5

10

Stmins Rifatnpin

M. tuberculosis 1

M.tuberculosis 2

M.avium 16

42

Tabela 9

•• • •• • • •• ... ... . ··.:··· ... :: . . .. . . : . . ... . : : . .... : ··:· :.. . : : :. . .:. . .. . : ... . : ... .. ..

Compound 12 Ofloxacin

0.06 8 (Ala83Va1

Ser84Pro)*

0.12 32 (Asp87Gly)*

0.007 128 (Ala83Val)*

As indicações entre parênteses indicam as mutações na proteína respon­

sável pela resistência à ofloxacina.

Tabela 10

Strains Rifampin Compound 12 IOfloxacin

M.smegmatis 64 0.01 8 (Asp87Gly)*

M.smegmatis 64 0.01 32 (Aia83 Vai

and A~87G!Y)_*

M.smegmatis 64 0.01 32 (Ala83V al and :..,il, Asp87Gly)*

M.smegmatis 128 0.007 2 (Aia83Val)*

M.smegmatis ND 0.003 32 (Asp87G1y)*

M.fortuitum 128 0.01 1

M.fortuitum 128 0.007 1 (Ser84Pro)"'

M.fortuitum >64 0.01 1.5 (Asp87Gly)*

As indicações entre parênteses indicam as mutações na proteína respon­

sável pela resistência à ofloxacina.

Nota: Legenda das Tabelas: Cepas; Rifampina; Composto 12, M. tubercu­

/osis resistente à isoniazida- baixo nível; idem- alto nível; Resistente

à rifampina; Resistente a estreptomicina; Resistente a etambutol;

Resistente a pirazinamida; Ofloxacina

A partir destes resultados, pode-se concluir que os presentes

L~ •

43

• • • • •• • • •• ••• •• ••• •• • • • • •• ••• • • • • • • • • • • •••• • • • • • ••• • • • •••• • • • • • • • • • • • • • • • • ••• • • • • • ••• •• • : ... .. .. compostos são altamente ativos contra cepas de Mycobacterium resistentes

a fármacos. Não há qualquer evidência de resistência cruzada com os fár­

macos antituberculosos: isoniazida, rifampina, estreptomicina, etambutol e

pirazinamida. Da mesma maneira, não há qualquer evidência de resistência

5 cruzada com flúor-quinolonas.

O Composto 12 foi testado também contra 2 cepas de M. Tuber­

culosis resistentes a múltiplos fármacos, isto é, uma cepa resistente a 1 O

mg/L de isoniazida e rifampina, e uma cepa resistente a 0,2 mg/L de isonia­

zida e rifampina. A MIC obtida para o Composto 12 para ambas cepas é de

10 0,03 mg/L.

15

Método In Vivo para Testar Combinações contra Camundongos Infectados

com M. tuberculosis

Camundongos fêmeas suíços com quatro semanas de idade

foram infectados por via intravenosa com 5 x 1 06 CFU da cepa H37Rv de M.

tuberculosis. No Dia 1 (01) e no 014 após a infecção, dez camundongos

foram sacrificados para determinar os valores da linha de base referencial do

peso do baço e contagens das CFUs nos baços e nos pulmões após a ino­

culação e no início do tratamento. Os camundongos remanescentes foram

alocados aos seguintes grupos de tratamento: um grupo de controle não-

20 tratado para monitorar a sobrevida, dois grupos de controle positivo, um com

um esquema para tuberculose suscetível tratado por 2 meses com 25 mg/kg

de isoniazida, 1 O mg/kg de rifampina, 150 mg/kg de pirazinamida, diriamen­

te, e o outro com um esquema para tuberculose resistente a múltiplos fár­

macos, tratado por 2 meses diariamente com 150 mg/kg de amicacina, 50

25 mg/kg de etionamida, 100 mg/kg de moxifloxacina, e 150 mg/kg de pirazi­

namida. Três grupos de controle negativo foram tratados por 2 meses com

um dos seguintes fármacos: 1 O mg/kg de rifampina diariamente, 1 00 mg/kg

de moxifloxacina diariamente, e 25 mg/kg do Composto 12 diariamente. To­

dos esquemas testados, seja para tuberculose suscetível ou tuberculose

30 MOR estão resumidos na Tabela 11. Todos os grupos continham dez ca­

mundongos e foram tratados durante 8 semanas a partir do 014 até o 070,

cinco dias por semana. Os parâmetros usados para avaliar a gravidade da

44 • • • •• • • •• ... ·:· .··. :··· ·: : :: . : :.:. • • • • • ••• • • • •••• • • : .. · : : :. : .:. · .. · : .... : ... .. ..

infecção e a eficácia dos tratamentos foram: taxa de sobrevida, peso do ba­

ço, lesões pulmonares grandes e contagens de CFUs nos baços e nos pul­

mões.

Taxa de Sobrevida: Os camundongos não-tratados começaram

5 a morrer do Dia 21 após a infecção e todos os camundongos estavam mor­

tos no Dia 28 após a infecção. Todos os tratamentos foram capazes de im­

pedir a mortalidade dos camundongos e poucos camundongos morreram por

causa de acidente de gavagem.

c -

5

. . • • • • • • • ...... :··· ·~ : :: . . .. : : . ... : . . .... : ··:· : : :. : .:. . .. . : ... . 45 ••• • • • • ••• • •

Tabela 11

Desenho Experimental

••• •• • •

Dates of sacrifices Total mice -------------------------------------

D-13 DO lmonth 2 month

Controls

Untreated 10 10 10 30

2 Rifampicin 10 10 20

2 Moxifloxacin 10 10 20

2 compound 12 20* 10 30

Positive Controls

2 RMP+INH+PZA 10 10 20

2 AMIK.+ETillC»MXFX+PZA 10 10 20

Tested regimens (Susceptible TB regimen)

2RMP+INH 10 10 20

2 RMP+ compound 12 10 10 20

2 INII+ compound 12 10 10 20

2 RMP+INH+ compound 12 10 10 20

2 INH+PZA+ compound 12 10 10 20

2 RMP+PZA+ compotmd 12 10 10 20

2 RMP+INH+PZA+ compound 12 10 10 20

Tested regimens (R.esistant TB regimen)

2 AMIK+ETHIO+PZA 10 10 20

2 AMIK.+ETIIIO +PZA+ compound 12 10 10 20

2 AMIK+MXFX+PZA 10 10 20

2 AMIK +MXFX+PZA+ compound 12 10 10 20

2 AMIK+ETinC»MXFX+PZA+ compound 12 10 10 20 ------------------------------------------------------

Total 10 10 190 170 380

Dosages:

Rifampicin (RMP)= 1 O mglkg, lsoniazid (INH) = 25 mWJcg,

Pyrazinamide (PZA) = 150 mglkg, .Amikacih (AMIK.) = 150 mg'lkg,

Ethionamide (ETffiO) = SO mg/kg, Mox1floxacin (MXFX) = 100 mgllcg,

compound 12 = 2S mglkg •: for serum dosage

Nota: Legenda da Tabela: Datas dos Sacrifícios; Camundongos Totais;

Mês 1; Mês 2; Controles; Não-tratados; rifampicina; moxifloxacina;

Composto 12; Controles Positivos; Esquemas Testados (esquema

,.;. ,.

meses.

46 • • •• .. . ... . .. :··· . . . :: . ··:: .... :: .....

• • • • • • • • • • ... . . . . . ... .. " : ... .. .. para tuberculose suscetível); Dosagens*: para dosagem sérica.

• • • •• • •• • •••• • • ••• •

A tabela que se segue indica os resultados do experimento de 2

Tabela 12

5 Peso Médio dos Baços e Número de CFU por baço e Pulmão de

10

Camundongos Infectados com M. tuberculosis e Tratados com

Vários Tratamentos por 2 Meses

Mean CFU OogJO) per Group8 No.mice Spleen weight ------------------

(mg) Spleen Lung

Pretreatment 10 631:1:121 6.40:1:0.30 6.94::1:0.51 ----------------- -------

R lOmglk:g 9 391±70 2.75:1:0.34 1.89±0.50 MIOOmglkg 10 400±99 3.53±0.34 2.89±0.57 J25mglkg 8 248%47 1.24:±0.50 0.22::1:0.32

-------------------..---------~--------------------------------------RHZ 10 326±78 1.91:±0.52 0.97:±0.61

AEtZM 10 331:1:86 I. 60:1:0.3 8 0.10±0.09

---------------------------------------------------------------------RH 10 400±100 2.49:1:0.42 1.09±0.36 RJ 9 304=61 2.06:±0.61 1.63±0.77

HJ 8 293:!:56 1.27%0.31 0.36:±0.40

RHJ 9 297±74 0.64:l0.63 0.19±0.36

HZ1 7 25.1~ 0.07:1:0 0.07±0

RZJ 9 281:!:56 0.07±0 0.07±0 RHZJ 10 265±47 0.12:1::0.15 0.07±0 AEtZ 10 344±46 2. 75:!:0.25 1.20±0.26 AEtZJ 9 331:1:86 0.10:1:0.10 0.07±0

AMZ 10 287±31 1.89:!:0.51 0.15±0.55

AMZl 8 296±63 0.07~ 0.07±0 AEtMZJ 8 285±53 0.07±0 0.07±0

Nota: Legenda da Tabela: Grupoa; Nºde Camundongos; Peso do Baço

(mg); Baço; Pulmão; Pré-tratamento

• Exceto pelo pré-tratamento, os valores foram obtidos a partir de camun­

dongos sacrificados no Dia 14 após a inoculação, e os resultados rema­

nescentes foram obtidos a partir de camundongos sacrificados no Dia 42

5

47 ••• . . . . ... . .

. .. .. . ... : : :·i •• . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . .. . . . .. . . ..... . . . . . .. .. . • • . .. . .. . . ... . . . . . .

após a inoculação. O tratamento começou no Dia 14, e foi administrado

cinco vezes por semana por quatro semanas. lsoniazida (H), rifampina (R),

moxifloxacina (M), pirazinamida (Z), Composto 12 (J), amicacina (A), etio­

namida (Et).

Teste de Suscetibilidade In Vitro ao Composto 12 de cepas de

M. tuberculosis Completamente Suscetíveis e Resistentes a Múltiplos Fár­

macos em Ensaio em Meio Sólido

A suscetibilidade ao Composto 12 de 73 cepas de M. tuberculo­

sis foi testada em um ensaio com meio sólido (placas de ágar). O painel de

1 O cepas ( 41) incluiu fármacos antituberculosos desde completamente suscetí-

veis até padrão, bem como cepas (32) resistentes a múltiplos fármacos (M­

OR), isto é, cepas resistentes a pelo menos rifampina e isoniazida.

Placas de ágar tiveram seus poços preenchidos com soluções

que contêm o Composto 12 em uma concentração na faixa entre 0,002 mg/L

15 e 0,256 mg/L (8 concentrações diferentes testadas). os isolados de M. tuber­

culosis foram então plaqueados sobre cada placa de ágar e as placas foram

vedadas e incubadas a 36°C por 3 semanas.

O crescimento dos isolados foi analisado 3 semanas após a ino­

culação das placas e uma MIC do isolado foi definida como a primeira con-

20 centração na qual nenhum crescimento foi observado.

Para todas cepas testadas, nenhum crescimento foi observado

em concentrações mais altas do que 0,064 mg/mL, sendo que a maioria das

cepas apresentou uma MIC de 0,032 mg/mL.

Nenhuma diferença na MIC foi observada entre cepas de M. tu-

25 berculosis completamente suscetíveis e MOR. ·

Teste In Vivo de Suscetibilidade de M. tuberculosis ao Composto 12 em

Combinação com Outros Agentes Antimicobacterianos.

Camundongos suíços foram inoculados com 106 log de unidades

formadoras de colônias (CFU) da cepa H37Rv. O Composto 12 (J) foi admi-

30 nistrado por gavagem 5 dias por semana (grupo de tratamento de uma vez

ao dia) ou uma vez por semana a partir do Dia 14 até o Dia 70 após a inocu­

lação, em monoterapia ou em associação com isoniazida (H), rifampina (R),

48

... . ......... : .... : .: : : : : : :·•··. : : : :.:. : :.:. ... . . . . . . . : .:. : : . :. . . . . . . . . .. . .

pirazinamida (Z) ou moxifloxacina (M). A CFU dos pulmões foi determinada

depois de 1 ou 2 meses de tratamento. Os resultados estão juntados nas

Tabelas 13 e 14.

Tabela 13

5 Resultados para o Grupo de Uma Vez ao Dia Depois de 1 e 2 Meses

%positive CFU mice Decrease lmo Decrease 2mo

lmonth 2 montbs 2nd month vs DO vs DO

DO 7.23 -·-------·-----··-----............. _,, ... -------.. ---· .. -··-···-··---·---·--.. -·--··---·----··-···--·· .. -··-.. -·---·-·----R 6.01 4.07 10/10 -1.22 -3.16

H 4.89 4.72 10/10 -2.34 -2.51

z . 6.17 6.43 717 -1.06 -0.8

M 5.51 4.3 10/10 -1.72 -2.93

1 ~M 2u ~o ~m 4~ ........................ -..................................................... _,,, .............................................. _ ...................................... ~ .. ···-··-·-·---··--··--·-···········-·" ................................................................ . RH 5.07 3.12 10/10 -2.16 -4.11

RZ 5.38 1.91 8/10 -1.85 -5.32

HZ 5.47 3.93 10/10 -1.76 -3.3

RM 5.52 3.13 8/10 -1.71 -4.1

JR 4.67 1.89 7/10 -2.56 -5.34

rn 3.75 1.91 8/10 -3.48 -5.32

JZ 1.61 o 0/10 -5.62 -7.23

1M 4.61 2.13 7/9 -2.62 -S.l 0000'000-00 .... o .. 0"0oo0000j .. o000000 .. 0Ro-000000000_.,_ .................................................... _ .................... __ 00000o0000000 .. 000o00000000 .. 0 .. 000o00000000--00-0-000000oooo,OO-o000-0000-ooo0000000000000000 .. 000000000--000W0_0 __ 0000 ... 00000-000000

RHZ 3.87 2.22 919 -3.36 -5.01

RMZ 4.59 1.36 8/10 -2.64 -5.81 •.,

1HZ 1.71 0.18 219 -5.52 -7.05

JHR 4.37 1.15 8110 -2.86 -6.08

JMR 4.42 1.37 8/9 -2.81 -5.86

JRZ 2.31 0.07 3/10 4.92. -7.16

JMZ 1.44 0.03 219 -5.19 -7.2

Nota: Legenda da Tabela: 1 mês; 2 meses; 2º mês- porcentagem de ca­

mundongos positivos; Decréscimo no Mês 1 versus DO; Decréscimo

no Mês 2 versus DO

I

49

Tabela 14

... • • • • ••• • .

... .. .... .: .... : . . . . . . . .. . . . ... . . . . .... : : :. . .:. . .. . : .. . . . . .

Resultados para o Grupo de Uma Vez por Semana Depois de 2 Meses

lungCFU* % positive mice

DO 7.23

J 1,99+/-0,75 9/9

M 6,44+/-0,5 717

p 3 26+/-0 58 10/10 ·-·-··-·-·-·-···-·--······-~~1'.:---~--·-·--·-------·--

--···---~·-----·---·J.!~~..:!.:!:Q~92 __ . __ , ____ ,~!~-·--·-··--·-JPM 1,85+/-0,7 10/10

JPH

JPZ

1,48+/-0, 79

0,23+/-0,72

10/10

1/10

• • ••• • •• ..... • • ••• •

Nota: Legenda da Tabela: CFU* do Pulmão;% de Camundongos Positivos.

I

••• • • • • ... • .

REIVINDICAÇÕES

.......... : .··.: .: : . . . . . . . . .. . . . ... . . . .... . .... .. :. : : : . : .:. : . :.· ........ .

1. Uso de um derivado de quinolina substituído para a prepara­

ção de um medicamento para o tratamento de uma infecção por uma cepa

de Micobacterium resistente a fármacos, onde o derivado de quinolina subs-

5 tituído é um composto da Fórmula (la) ou (lb)

R7 R4 (Ia) I

.,....N (CH2)q 'R5

(R e),

~ (R1)p R4 (lb)

(~ .,....ri (CH2)q 'R5

~

um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do mesmo,

uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma

tautomérica do mesmo, ou um N-óxido do mesmo, onde:

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,

1 O alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila;

15

p é um número igual a 1, 2, 3 ou 4;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, al-

quiltio, mono- ou di(alquil)amino ou um radical da fórmula

é CH2 , O, S, NH ou N-alquila;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4;

-r-.Nl ~v, ondeY

benzila; ou

2 ••• • • • • ••• • •

.......... : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • •••• • • • • • • • • .:. . .. . . .. . ... .. .

• • ••• • •• ..... • • ••• •

R4 e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, alquila ou

R4 e R5, juntos e incluindo o N ao qual eles estão anexados po­

dem formar um radical selecionado no grupo que consiste em pirrolidinila,

5 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-

imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridi­

nila, piperazinila, imidazolidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,

mofolinila, e tiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halo, halo­

alquila, hidróxi, alquilóxi, amina, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxial-

1 O quila, alquiltioalquila, e pirimidinila;

15

20

R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,

alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila; ou

dois radicais R6 vicinais podem ser juntados para formar um ra­

dical bivalente da fórmula -CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5; e

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 formam, juntos, o radical =N-CH=CH;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramifica­

do, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono; ou é um radical hi­

drocarboneto cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, anexa­

do a um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo entre 1

25 e 6 átomos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser substituído

opcionalmente por halo, hidróxi, alquilóxi ou oxo;

Ar é um homociclo selecionado no grupo que consiste em fenila,

naftila, acenaftila, tetraidronaftila, fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila,

cada um opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substitu-

30 inte sendo selecionado independentemente entre hidróxi, halo, ciano, nitro,

amina, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi,

carboxila, alquilóxi-carbonila, amino-carbonila, morfolinila, e mono- ou dial-

3

quilamino-carbonila;

... • • • • ••• • •

... .. .... . : .··.: • • • • • • • •• : : :···. : : :··:· .:.· .. ·· .. · ... .. .

•• ••• • •• ..... • • ••• •

Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo que con­

siste em N-fenoxipiperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e

5 piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste

em quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzi­

soxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-

diidrobenzo[1 ,4]-dioxinila ou benzo[1 ,3]-dioxolila; cada heterociclo monocícli­

co e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por um átomo de carbono

1 O com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halo,

hidróxi, alquila ou alquilóxi.

halo é um substituinte selecionado no grupo que consiste em flú­

or, cloro, bromo e iodo, e

haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou rami-

15 ficado, tendo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto

cíclico saturado, tendo entre 3 e 6 átomos de carbono, onde um ou mais á­

tomos de carbono são substituídos por um ou mais átomos de halo.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que R6 na Fórmula

(la) ou (lb) é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi, alquil-

20 tio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)-alquila.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na Fórmu­

la (la) ou (lb) R1 é halo.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) pé igual a 1.

25 5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-

30

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R2 é alquilóxi.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R3 é naftila ou fenila, cada uma sen­

do substituída opcionalmente por halo.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é naftila.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) q é igual a 1.

4 ... . ......... : .··.: .: : . . . . . . . . ·. :.:. : :.:. . . . : : ... . . . . . . ... : . . . . . . . . . ... . : ... .. .. ... .

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R4 e R5 são, cada um, independen­

temente, hidrogênio ou alquila.

1 O. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em que R4 e R5 são,

5 cada um, independentemente alquila de C1-4·

10

11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R6 é hidrogênio.

12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que na Fórmula (la) ou (lb) R7 é hidrogênio.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo

fato de que o composto é selecionado no grupo que consiste em:

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(3,5-difluorofenil)-4-

dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-naftalen-1-

15 il-1-fenil-butan-2-ol;

20

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,5-difluorofenil)-4-

dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-2-(2,3-difluorofenil)-4-

dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-

fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

il-1-p-tolil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-d imetilamino-2-naftalen-1-

25 il-1-fenil-butan-2-ol;

30

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-

fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol; e

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil­

butan-2-ol;

um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável

do mesmo, uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo,

uma forma tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.

5

5 ••• • • • • ••• • •

.......... : .... : • • • • • • • •• • • • ••• • • • • •••• • • • • • • • • .:. . .. . . .. ... .. .

• • co • • •• ••••• • • ••• •

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em que o composto

é selecionado no grupo que consiste em

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-

fluorofenil)-1-fenil-butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-fenil-1-fenil-

butan-2-ol;

- 1-(6-bromo-2-metóxi-quinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-

il-1-fenil-butan-2-ol,

um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do mesmo,

1 O uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma forma

tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é

6-bromo-a -[2 -(di metilamino )-e ti l]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-qu in oi i na­

etano I, um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável do

15 mesmo, uma sua forma isomérica em termos estereoquímicos, uma forma

tautoméricas do mesmo ou uma forma de N-óxido do mesmo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto

é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina­

etanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20 17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto

é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina­

etanol, ou uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto

é 6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-quinolina-

25 etanol, ou uma forma de N-óxido do mesmo.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, em que o composto

é (aS, J3R)-6-bromo-a-[2-( d imetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-

quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, em que o composto

30 é ( aS,J3R)-6-bromo-a-[2-( dimetilamino )-etil]-2-metóxi-a-1-naftalenii-J3-fenil-3-

quinolinaetanol.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-

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dentes, em que a cepa de Micobacterium resistente a fármacos é resistente

a múltiplos fármacos.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações prece­

dentes, em que a cepa de Micobacterium é uma cepa de Mycobacterium

5 tuberculosis.

23. Combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (18),

como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais

outros agentes antimicobacterianos.

24. Combinação de (a) um composto da Fórmula (la) ou (18),

10 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais

outros agentes antimicobacterianos, para uso como um medicamento.

25. Composição farmacêutica que compreende um veículo far­

maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera­

peuticamente eficaz de (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb) como defi-

15 nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais outros

agentes antimicobacterianos.

26. Produto que contém (a) um composto da Fórmula (la) ou (lb)

como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e (b) um ou mais

outros agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para

20 uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de doenças micobac­

terianas.

27. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor­

do com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, em que o um ou mais ou­

tros agentes antimicobacterianos compreendem pirazinamida.

25 28. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor-

30

do com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, em que o composto da

Fórmula (la) ou (lb) é (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-

1-naftalenil-p-fenil-3-quinolinaetanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável

do mesmo.

29. Combinação, composição farmacêutica ou produto de acor­

do com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, em que o composto da

Fórmula (la) ou (lb) é (aS,pR)-6-bromo-a-[2-(dimetilamino)-etil]-2-metóxi-a-

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7

1-naftalenil-~-fenil-3-quinolinaetanol.

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30. Uso de combinação, composição farmacêutica ou produto

como definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29, para o trata­

mento de uma infecção por uma cepa de Micobacterium resistente a fárma-

5 cos.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, em que a cepa de

Mycobacterium resistente a fármacos é uma cepa de M. tubercu/osis resis­

tente a fármacos.

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RESUMO

Patente de Invenção: "USO DE DERIVADOS DE QUINOLINA SUBSTITUÍ­

DOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS MICOBACTERIANAS RE­

SISTENTES A FÁRMACOS".

A presente invenção refere-se ao uso de um derivado de quina­

fina substituído para a preparação de um medicamento para o tratamento de

uma infecção por uma cepa de Mycobacterium resistente a fármacos, em

que o derivado de quinolina substituído é um composto de acordo com a

Fórmula (la) ou (lb)

(Ib)

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1 O ou um sal de adição de ácido ou base, farmaceuticamente aceitável do

mesmo. uma forma isomérica em termos estereoquímicos do mesmo, uma

forma tautomérica do mesmo, ou uma forma de N-óxido do mesmo. A inven­

ção refere-se também a uma composição que compreende um veículo far­

maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-

15 peuticamente eficaz dos compostos acima e um ou mais outros agentes an­

timicobacterianos.